Een studie van pembrolizumab met carboplatine en gemcitabine bij patiënten met gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker

Onderwerpopnamecriteria voor deel 1: Safety Run-in study

1. Vrouwen gediagnosticeerd met pathologisch bevestigde gemetastaseerde triple-negatieve invasieve borstkanker (centraal bevestigd immunofenotype negatief voor alle drie de receptoren ER, PR en HER2).
2. Hormoonreceptorstatus (ER en PR) beide ≤ 5% door immunohistochemie, en HER2-status bevestigd door middel van immunohistochemie (waarbij 0 of 1+ een negatieve status aangeeft) of fluorescentie in situ hybridisatie (met een amplificatieverhouding < 2,0 die een negatieve status aangeeft).
3. Een beoordeelbare ziekte hebben, of een meetbare klinische ziekte hebben: Meetbare ziekte, gedefinieerd als ten minste 1 eendimensionaal meetbare laesie op een CT-scan zoals gedefinieerd door RECIST (versie v1.1).
4. Leeftijd > 18 jaar.
5. Ziektestadium: niet-reseceerbare metastatische ziekte.
6. Patiënten kregen maximaal 2 eerdere behandelingen voor hun ziekte in de gemetastaseerde setting.
7. Patiënten komen in aanmerking voor chemotherapie met carboplatine en gemcitabine.
8. ECOG-prestatiestatus 0 - 2.
9. Adequate orgaanfunctietesten en hematologische indices binnen 10 dagen na registratie.
10. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de registratie een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
11. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie.
12. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen

Onderwerpuitsluitingscriteria voor deel 1: veiligheidsinlooponderzoek

1. Patiënten die binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoek deelnemen aan een ander onderzoek met een onderzoeksmiddel.
2. Patiënten die eerder een behandeling met carboplatine/gemcitabine kregen binnen 12 maanden voorafgaand aan opname in de studie of patiënten bij wie de tumor verergerde tijdens de behandeling met carboplatine of cisplatine.
3. Patiënten met baseline graad 2 neuropathie.
4. Patiënten met hormoonreceptor-positieve borstkanker (ER en/of PR > 5%), en met HER-2-positieve borstkanker (door middel van immunohistochemie waarbij 3+ een positieve status aangeeft of fluorescentie in situ hybridisatie met een amplificatieverhouding ≥2,0 die een positieve status aangeeft) toestand).
5. Diagnose van immunosuppressie of behandeling met steroïden of andere immunosuppressieve therapie binnen 4 weken na het onderzoek.
6. Actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, of een syndroom waarvoor de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (dwz met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. Thryoxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling. Proefpersonen met vitiligo of opgeloste kinderastma/atopie zouden een uitzondering op deze regel zijn. Proefpersonen die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, zouden niet van het onderzoek worden uitgesloten. Proefpersonen met hypothyreoïdie die stabiel zijn op hormoonvervanging of het syndroom van Sjögren zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek.
7. Heeft bewijs van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
8. Heeft eerder een monoklonaal antilichaam gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
9. Eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling heeft gehad binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.
10. Als proefpersonen een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.
11. Bekende bijkomende maligniteit die in de afgelopen 5 jaar is voortgeschreden en/of behandeling behoefde. Behalve dat voor basaal- en plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ cervicaal carcinoom dat potentieel curatieve therapie heeft voltooid.
12. Levensverwachting van minder dan 3 maanden.
13. Patiënten waarvan bekend is dat ze drager zijn van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv1/2).
14. Patiënten waarvan bekend is dat ze drager zijn van het hepatitis B- en C-virus.
15. Voorafgaande therapie met een anti-geprogrammeerde celdood 1 (PD-1), anti-geprogrammeerde celdood 1 ligand (PDL-1), anti-PD-L2, anti-CD137 antilichaam of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen -4 (CTLA-4) antilichaam.
16. Zwanger, borstvoeding gevend of in de verwachting kinderen te krijgen binnen de geplande tijd van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek en tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
17. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
18. Misbruik van werkzame stoffen of psychiatrische stoornissen.
19. Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergroting van de hersenen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt.
20. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
21. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling een levend vaccin gekregen.

Onderwerpopnamecriteria voor deel 2 (gerandomiseerde klinische fase II-studie)

1. Vrouwen gediagnosticeerd met pathologisch bevestigde triple-negatieve invasieve borstkanker, metastatisch (lokaal bevestigd immunofenotype negatief voor alle drie de receptoren ER, PR, HER2).
2. Hormoonreceptorstatus (ER en PR) beide ≤ 5% door immunohistochemie, en HER2-status bevestigd door middel van immunohistochemie (waarbij 0 of 1+ een negatieve status aangeeft) of fluorescentie in situ hybridisatie (met een amplificatieverhouding < 2,0 die een negatieve status aangeeft).
3. Leeftijd > 18 jaar.
4. Ziekte stadium IV, gemetastaseerde inoperabele ziekte.
5. Meetbare klinische ziekte hebben: Meetbare ziekte, gedefinieerd als ten minste 1 eendimensionaal meetbare laesie op een CT-scan zoals gedefinieerd door RECIST (versie v1.1).
6. Patiënten kregen maximaal 3 eerdere behandelingen voor hun gemetastaseerde ziekte. Eerdere hormoontherapie wordt niet meegeteld in de lijn van therapieën.
7. Patiënten komen in aanmerking voor chemotherapie met carboplatine en gemcitabine.
8. ECOG-prestatiestatus 0-2.
9. Adequate orgaanfunctietesten en hematologische indices binnen 10 dagen na registratie.
10. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de registratie een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
11. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie.
12. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen.
13. Weefsel hebben verstrekt van een nieuw verkregen biopsie (een gearchiveerd weefselmonster kan worden vervangen als geen nieuwe biopsie kan worden verkregen en uitsluitend naar goeddunken van de hoofdonderzoeker) van een lokale of verre locatie en hebben ingestemd met het verstrekken van een tweede nieuw verkregen biopsie na voltooiing van 2 cycli van de studiegeneesmiddelen.

Criteria voor uitsluiting van proefpersonen voor deel 2 (gerandomiseerde klinische fase II-studie)

1. Patiënten die binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoek deelnemen aan een ander onderzoek met een onderzoeksmiddel.
2. Patiënten met tumoren die niet gemeten of klinisch gevolgd kunnen worden (d.w.z. evalueerbare ziekte).
3. Patiënten met gemetastaseerde borstkanker die eerder werden behandeld met carboplatine/gemcitabine binnen 12 maanden voorafgaand aan hun inschrijving, of patiënten bij wie de tumor verergerde tijdens de behandeling met carboplatine of cisplatine.
4. Patiënten met baseline graad 2 neuropathie.
5. Patiënten met hormoonreceptor-positieve borstkanker (ER en/of PR > 5%), en met HER-2-positieve borstkanker (door middel van immunohistochemie waarbij 3+ een positieve status aangeeft of fluorescentie in situ hybridisatie met een amplificatieverhouding ≥2,0 die een positieve status aangeeft) toestand).
6. Diagnose van immunosuppressie of behandeling met steroïden of andere immunosuppressieve therapie binnen 4 weken na het onderzoek.
7. Actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, of een syndroom waarvoor de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (dwz met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. Thryoxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling. Proefpersonen met vitiligo of opgeloste kinderastma/atopie zouden een uitzondering op deze regel zijn. Proefpersonen die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, zouden niet van het onderzoek worden uitgesloten. Proefpersonen met hypothyreoïdie die stabiel zijn op hormoonvervanging of het syndroom van Sjögren zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek.
8. Heeft bewijs van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
9. Heeft eerder een monoklonaal antilichaam gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
10. Eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling heeft gehad binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.
11. Als proefpersonen een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.
12. Bekende bijkomende maligniteit die in de afgelopen 5 jaar is voortgeschreden en/of behandeling behoefde. Behalve dat voor basaal- en plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ cervicaal carcinoom dat potentieel curatieve therapie heeft voltooid.
13. Levensverwachting van minder dan 3 maanden.
14. Patiënten waarvan bekend is dat ze drager zijn van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv1/2).
15. Patiënten waarvan bekend is dat ze drager zijn van het hepatitis B- en C-virus.
16. Voorafgaande therapie met een anti-geprogrammeerde celdood 1 (PD-1), anti-geprogrammeerde celdood 1 ligand (PDL-1), anti-PD-L2, anti-CD137 antilichaam of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen -4 (CTLA-4) antilichaam.
17. Zwanger, borstvoeding gevend of in de verwachting kinderen te krijgen binnen de geplande tijd van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek en tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
18. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
19. Misbruik van werkzame stoffen of psychiatrische stoornissen.
20. Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergroting van de hersenen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt.
21. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
22. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling een levend vaccin gekregen.
23. Proefpersonen die niet instemmen met het verstrekken van weefselmonsters voor en na de behandeling voor toekomstig onderzoek, komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.