En studie av Pembrolizumab med karboplatin og gemcitabin hos pasienter med metastatisk trippelnegativ brystkreft

Inkluderingskriterier for emne for del 1: Innkjøringsstudie for sikkerhet

1. Kvinner diagnostisert med patologisk bekreftet metastatisk trippel negativ invasiv brystkreft (sentralt bekreftet immunfenotype negativ for alle tre reseptorene ER, PR og HER2).
2. Hormonreseptorstatus (ER og PR) både ≤ 5 % ved immunhistokjemi, og HER2-status bekreftet ved hjelp av immunhistokjemi (med 0 eller 1+ som indikerer negativ status) eller fluorescens in situ hybridisering (med amplifikasjonsforhold < 2,0 som indikerer negativ status).
3. Har enten evaluerbar sykdom, eller har målbar klinisk sykdom: Målbar sykdom, definert som minst 1 endimensjonalt målbar lesjon på en CT-skanning som definert av RECIST (versjon v1.1).
4. Alder > 18 år.
5. Sykdomsstadium: Uopererbar metastatisk sykdom.
6. Pasienter mottok opptil 2 tidligere regimer for sin sykdom i metastatisk setting.
7. Pasienter er kandidater for kjemoterapi med karboplatin og gemcitabin.
8. ECOG-ytelsesstatus 0 - 2.
9. Tilstrekkelige organfunksjonstester og hematologiske indekser innen 10 dager etter registrering.
10. Fertile kvinner bør ha negativ urin- eller serumgraviditet innen 72 timer før registrering. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
11. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må være villige til å bruke 2 prevensjonsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i 120 dager etter siste dose med studiemedisin. Fertile personer er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i > 1 år.
12. Signert skriftlig informert samtykke i henhold til regulatoriske og institusjonelle retningslinjer

Eksklusjonskriterier for emner for del 1: Innkjøring av sikkerhet

1. Pasienter som deltar i en annen utprøving av et undersøkelsesmiddel innen 4 uker etter den første dosen av studien.
2. Pasienter som mottok tidligere behandling med karboplatin/gemcitabin innen 12 måneder før innrullering eller personer hvis svulst utviklet seg under behandling med karboplatin eller cisplatin.
3. Pasienter med baseline grad 2 nevropati.
4. Pasienter med hormonreseptor positiv brystkreft (ER og/eller PR > 5%), og med HER-2 positiv brystkreft (ved hjelp av immunhistokjemi med 3+ som indikerer positiv status eller fluorescens in situ hybridisering med amplifikasjonsforhold ≥2,0 som indikerer positiv status status).
5. Diagnose av immunsuppresjon eller mottak av steroidbehandling eller annen immunsuppressiv terapi innen 4 uker etter studien.
6. Aktiv autoimmun sykdom eller en dokumentert historie med autoimmun sykdom, eller et syndrom som har krevd systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tryoksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling. Personer med vitiligo eller løst astma/atopi hos barn vil være et unntak fra denne regelen. Personer som trenger periodisk bruk av bronkodilatatorer eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert fra studien. Personer med hypotyreose stabil på hormonsubstitusjon eller Sjögrens syndrom vil ikke bli ekskludert fra studien.
7. Har tegn på interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt.
8. Har hatt et tidligere monoklonalt antistoff innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
9. Har hatt tidligere kjemoterapi, målrettet småmolekylær terapi eller strålebehandling innen 2 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel.
10. Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart.
11. Kjent ytterligere malignitet som utviklet seg og/eller krevde behandling i løpet av de siste 5 årene. Bortsett fra det for basal- og plateepitelkarsinom i huden eller in situ cervikal karsinom som har fullført potensielt kurativ behandling.
12. Forventet levealder på mindre enn 3 måneder.
13. Pasienter kjent for å være bærere av humant immunsviktvirus (HIV1/2).
14. Pasienter kjent for å være bærere av hepatittvirus B og C.
15. Tidligere terapi med en anti-programmert celledød 1 (PD-1), anti-programmert celledød 1 ligand (PDL-1), anti-PD-L2, anti-CD137 antistoff eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen -4 (CTLA-4) antistoff.
16. Gravid, ammer eller forventer å bli gravid innen den anslåtte tiden av forsøket, starter med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket og gjennom 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
17. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
18. Aktivt rusmisbruk eller psykiatriske lidelser.
19. Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling.
20. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
21. Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før første dose av prøvebehandling.

Inkluderingskriterier for emne for del 2 (randomisert fase II klinisk studie)

1. Kvinner diagnostisert med patologisk bekreftet trippel negativ invasiv brystkreft, metastatisk (lokalt bekreftet immunfenotype negativ for alle tre reseptorene ER, PR, HER2).
2. Hormonreseptorstatus (ER og PR) både ≤ 5 % ved immunhistokjemi, og HER2-status bekreftet ved hjelp av immunhistokjemi (med 0 eller 1+ som indikerer negativ status) eller fluorescens in situ hybridisering (med amplifikasjonsforhold < 2,0 som indikerer negativ status).
3. Alder > 18 år.
4. Sykdomsstadium IV, metastatisk uoperabel sykdom.
5. Ha målbar klinisk sykdom: Målbar sykdom, definert som minst 1 endimensjonalt målbar lesjon på en CT-skanning som definert av RECIST (versjon v1.1).
6. Pasienter mottok opptil 3 tidligere regimer for sin metastatiske sykdom. Tidligere hormonbehandling vil ikke bli regnet med i behandlingslinjen.
7. Pasienter er kandidater for kjemoterapi med karboplatin og gemcitabin.
8. ECOG ytelsesstatus 0-2.
9. Tilstrekkelige organfunksjonstester og hematologiske indekser innen 10 dager etter registrering.
10. Fertile kvinner bør ha negativ urin- eller serumgraviditet innen 72 timer før registrering. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
11. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør være villige til å bruke 2 metoder for prevensjon eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i 120 dager etter siste dose med studiemedisin. Fertile personer er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i > 1 år.
12. Signert skriftlig informert samtykke i henhold til regulatoriske og institusjonelle retningslinjer.
13. Har gitt vev fra en nylig innhentet biopsi (en arkivvevsprøve kan erstattes hvis ny biopsi ikke kan oppnås og kun etter vurdering av hovedetterforskeren) fra et lokalt eller fjernt sted og samtykket i å gi en andre nyinnhentet biopsi etter fullføring av 2 sykluser av studiemedikamentene.

Ekskluderingskriterier for emne for del 2 (randomisert fase II klinisk studie)

1. Pasienter som deltar i en annen utprøving av et undersøkelsesmiddel innen 4 uker etter den første dosen av studien.
2. Pasienter med svulster som ikke kan måles eller følges klinisk (dvs. evaluerbar sykdom).
3. Pasienter med metastaserende brystkreft som tidligere har fått behandling med karboplatin/gemcitabin innen 12 måneder før de ble registrert, eller personer hvis svulst utviklet seg under behandling med karboplatin eller cisplatin.
4. Pasienter med baseline grad 2 nevropati.
5. Pasienter med hormonreseptor positiv brystkreft (ER og/eller PR > 5%), og med HER-2 positiv brystkreft (ved hjelp av immunhistokjemi med 3+ som indikerer positiv status eller fluorescens in situ hybridisering med amplifikasjonsforhold ≥2,0 som indikerer positiv status status).
6. Diagnose av immunsuppresjon eller mottak av steroidbehandling eller annen immunsuppressiv terapi innen 4 uker etter studien.
7. Aktiv autoimmun sykdom eller en dokumentert historie med autoimmun sykdom, eller et syndrom som har krevd systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tryoksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling. Personer med vitiligo eller løst astma/atopi hos barn vil være et unntak fra denne regelen. Personer som trenger periodisk bruk av bronkodilatatorer eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert fra studien. Personer med hypotyreose stabil på hormonsubstitusjon eller Sjögrens syndrom vil ikke bli ekskludert fra studien.
8. Har tegn på interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt.
9. Har hatt et tidligere monoklonalt antistoff innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
10. Har hatt tidligere kjemoterapi, målrettet småmolekylær terapi eller strålebehandling innen 2 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel.
11. Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart.
12. Kjent ytterligere malignitet som utviklet seg og/eller krevde behandling i løpet av de siste 5 årene. Bortsett fra det for basal- og plateepitelkarsinom i huden eller in situ cervikal karsinom som har fullført potensielt kurativ behandling.
13. Forventet levealder på mindre enn 3 måneder.
14. Pasienter kjent for å være bærere av humant immunsviktvirus (HIV1/2).
15. Pasienter kjent for å være bærere av hepatittvirus B og C.
16. Tidligere terapi med en anti-programmert celledød 1 (PD-1), anti-programmert celledød 1 ligand (PDL-1), anti-PD-L2, anti-CD137 antistoff eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen -4 (CTLA-4) antistoff.
17. Gravid, ammer eller forventer å bli gravid innen den anslåtte tiden av forsøket, starter med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket og gjennom 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
18. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
19. Aktivt rusmisbruk eller psykiatriske lidelser.
20. Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling.
21. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
22. Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før første dose av prøvebehandling.
23. Forsøkspersoner som ikke samtykker i å gi vevsprøver før og etter behandling for fremtidig forskning, vil ikke være kvalifisert til å delta i forsøket.