Um estudo de pembrolizumabe com carboplatina e gencitabina em pacientes com câncer de mama metastático triplo negativo

Critérios de Inclusão de Assunto para a Parte 1: Estudo Run-in de Segurança

1. Mulheres diagnosticadas com câncer de mama invasivo triplo negativo metastático confirmado patologicamente (imunofenótipo negativo confirmado centralmente para todos os três receptores ER, PR e HER2).
2. Status do receptor hormonal (ER e PR) ambos ≤ 5% por imuno-histoquímica e status HER2 confirmado por meio de imuno-histoquímica (com 0 ou 1+ indicando status negativo) ou hibridação fluorescente in situ (com taxa de amplificação < 2,0 indicando status negativo).
3. Ter doença avaliável ou doença clínica mensurável: doença mensurável, definida como pelo menos 1 lesão mensurável unidimensionalmente em uma tomografia computadorizada, conforme definido pelo RECIST (versão v1.1).
4. Idade > 18 anos.
5. Estágio da doença: doença metastática irressecável.
6. Os pacientes receberam até 2 regimes anteriores para sua doença no cenário metastático.
7. Os pacientes são candidatos à quimioterapia com carboplatina e gencitabina.
8. Status de desempenho ECOG 0 - 2.
9. Testes de função orgânica e índices hematológicos adequados dentro de 10 dias após o registro.
10. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter urina ou soro negativo para gravidez dentro de 72 horas antes do registro. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
11. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.
12. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais

Critérios de Exclusão de Indivíduos para Parte 1: Estudo Run-in de Segurança

1. Pacientes que participam de outro estudo de um agente experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do estudo.
2. Pacientes que receberam terapia anterior com carboplatina/gencitabina dentro de 12 meses antes da inscrição ou indivíduos cujo tumor progrediu durante o tratamento com carboplatina ou cisplatina.
3. Pacientes com neuropatia de grau 2 basal.
4. Pacientes com câncer de mama receptor hormonal positivo (ER e/ou PR > 5%) e com câncer de mama HER-2 positivo (por meio de imuno-histoquímica com 3+ indicando status positivo ou hibridização in situ fluorescente com taxa de amplificação ≥2,0 indicando positivo status).
5. Diagnóstico de imunossupressão ou recebendo terapia com esteroides ou outra terapia imunossupressora dentro de 4 semanas do estudo.
6. Doença autoimune ativa ou história documentada de doença autoimune, ou uma síndrome que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico. Indivíduos com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida seriam uma exceção a esta regra. Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não seriam excluídos do estudo. Indivíduos com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjögren não serão excluídos do estudo.
7. Tem evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
8. Teve um anticorpo monoclonal anterior dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
9. Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente.
10. Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
11. Malignidade adicional conhecida que progrediu e/ou necessitou de tratamento nos últimos 5 anos. Exceto para carcinoma de células basais e escamosas da pele ou carcinoma cervical in situ que completou terapia potencialmente curativa.
12. Expectativa de vida inferior a 3 meses.
13. Pacientes sabidamente portadores do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV1/2).
14. Pacientes sabidamente portadores dos vírus da hepatite B e C.
15. Terapia prévia com um anti-morte celular programada 1 (PD-1), ligante anti-morte celular programada 1 (PDL-1), anti-PD-L2, anticorpo anti-CD137 ou antígeno associado a linfócitos T anti-citotóxicos -4 (CTLA-4).
16. Grávida, amamentando ou esperando conceber filhos dentro do tempo projetado do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem e até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
17. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
18. Abuso de substâncias ativas ou transtornos psiquiátricos.
19. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental.
20. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
21. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.

Critérios de Inclusão de Indivíduos para a Parte 2 (Ensaio Clínico Randomizado de Fase II)

1. Mulheres diagnosticadas com câncer de mama invasivo triplo negativo confirmado patologicamente, metastático (imunofenótipo negativo confirmado localmente para todos os três receptores ER, PR, HER2).
2. Status do receptor hormonal (ER e PR) ambos ≤ 5% por imuno-histoquímica e status HER2 confirmado por meio de imuno-histoquímica (com 0 ou 1+ indicando status negativo) ou hibridação fluorescente in situ (com taxa de amplificação < 2,0 indicando status negativo).
3. Idade > 18 anos.
4. Doença estágio IV, doença metastática irressecável.
5. Ter doença clínica mensurável: doença mensurável, definida como pelo menos 1 lesão mensurável unidimensionalmente em uma tomografia computadorizada, conforme definido pelo RECIST (versão v1.1).
6. Os pacientes receberam até 3 regimes anteriores para sua doença metastática. A terapia hormonal anterior não será contada para a linha de terapias.
7. Os pacientes são candidatos à quimioterapia com carboplatina e gencitabina.
8. Status de desempenho ECOG 0-2.
9. Testes de função orgânica e índices hematológicos adequados dentro de 10 dias após o registro.
10. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter urina ou soro negativo para gravidez dentro de 72 horas antes do registro. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
11. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.
12. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais.
13. Forneceram tecido de uma biópsia recém-obtida (uma amostra de tecido de arquivo pode ser substituída se uma nova biópsia não puder ser obtida e somente a critério do Investigador Principal) de um local ou local distante e concordou em fornecer uma segunda biópsia recém-obtida após a conclusão de 2 ciclos das drogas do estudo.

Critérios de Exclusão de Sujeito para a Parte 2 (Ensaio Clínico Randomizado de Fase II)

1. Pacientes que participam de outro estudo de um agente experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do estudo.
2. Pacientes com tumores que não podem ser medidos ou acompanhados clinicamente (ou seja, doença avaliável).
3. Pacientes com câncer de mama metastático que receberam terapia anterior com carboplatina/gemcitabina dentro de 12 meses antes de sua inscrição ou indivíduos cujo tumor progrediu durante o tratamento com carboplatina ou cisplatina.
4. Pacientes com neuropatia de grau 2 basal.
5. Pacientes com câncer de mama receptor hormonal positivo (ER e/ou PR > 5%) e com câncer de mama HER-2 positivo (por meio de imuno-histoquímica com 3+ indicando status positivo ou hibridização in situ fluorescente com taxa de amplificação ≥2,0 indicando positivo status).
6. Diagnóstico de imunossupressão ou recebendo terapia com esteroides ou outra terapia imunossupressora dentro de 4 semanas do estudo.
7. Doença autoimune ativa ou história documentada de doença autoimune, ou uma síndrome que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico. Indivíduos com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida seriam uma exceção a esta regra. Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não seriam excluídos do estudo. Indivíduos com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjögren não serão excluídos do estudo.
8. Tem evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
9. Teve um anticorpo monoclonal anterior dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
10. Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente.
11. Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
12. Malignidade adicional conhecida que progrediu e/ou necessitou de tratamento nos últimos 5 anos. Exceto para carcinoma de células basais e escamosas da pele ou carcinoma cervical in situ que completou terapia potencialmente curativa.
13. Expectativa de vida inferior a 3 meses.
14. Pacientes sabidamente portadores do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV1/2).
15. Pacientes sabidamente portadores dos vírus da hepatite B e C.
16. Terapia prévia com um anti-morte celular programada 1 (PD-1), ligante anti-morte celular programada 1 (PDL-1), anti-PD-L2, anticorpo anti-CD137 ou antígeno associado a linfócitos T anti-citotóxicos -4 (CTLA-4).
17. Grávida, amamentando ou esperando conceber filhos dentro do tempo projetado do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem e até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
18. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
19. Abuso de substâncias ativas ou transtornos psiquiátricos.
20. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental.
21. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
22. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
23. Os indivíduos que não consentirem em fornecer amostras de tecido pré e pós-tratamento para pesquisas futuras não seriam elegíveis para participar do estudo.