Eine Studie zu Pembrolizumab mit Carboplatin und Gemcitabin bei Patienten mit metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs

Themeneinschlusskriterien für Teil 1: Sicherheits-Run-in-Studie

1. Frauen, bei denen pathologisch bestätigter metastasierter dreifach negativer invasiver Brustkrebs diagnostiziert wurde (zentral bestätigter Immunphänotyp negativ für alle drei Rezeptoren ER, PR und HER2).
2. Hormonrezeptorstatus (ER und PR) beide ≤ 5 % durch Immunhistochemie und HER2-Status bestätigt durch Immunhistochemie (wobei 0 oder 1+ einen negativen Status anzeigt) oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (mit einem Amplifikationsverhältnis < 2,0, das einen negativen Status anzeigt).
3. Haben Sie entweder eine auswertbare Erkrankung oder eine messbare klinische Erkrankung: Messbare Erkrankung, definiert als mindestens 1 eindimensional messbare Läsion auf einem CT-Scan gemäß Definition von RECIST (Version v1.1).
4. Alter > 18 Jahre.
5. Krankheitsstadium: Nicht resezierbare metastatische Erkrankung.
6. Die Patienten erhielten bis zu 2 vorherige Therapien für ihre Erkrankung im metastasierten Setting.
7. Die Patienten sind Kandidaten für eine Chemotherapie mit Carboplatin und Gemcitabin.
8. ECOG-Leistungsstatus 0 - 2.
9. Angemessene Organfunktionstests und hämatologische Indizes innerhalb von 10 Tagen nach der Registrierung.
10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor der Registrierung eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
11. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
12. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien

Subjekt-Ausschlusskriterien für Teil 1: Sicherheits-Run-in-Studie

1. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studie an einer anderen Studie mit einem Prüfpräparat teilnehmen.
2. Patienten, die innerhalb von 12 Monaten vor der Aufnahme eine Vortherapie mit Carboplatin/Gemcitabin erhalten haben, oder Patienten, deren Tumor während der Behandlung mit Carboplatin oder Cisplatin fortschritt.
3. Patienten mit Neuropathie Grad 2 zu Studienbeginn.
4. Patienten mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs (ER und/oder PR > 5 %) und mit HER-2-positivem Brustkrebs (mittels Immunhistochemie mit 3+, was einen positiven Status anzeigt, oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung mit einem Amplifikationsverhältnis ≥ 2,0, was positiv anzeigt Status).
5. Diagnose einer Immunsuppression oder Erhalt einer Steroidtherapie oder einer anderen immunsuppressiven Therapie innerhalb von 4 Wochen nach der Studie.
6. Aktive Autoimmunerkrankung oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyoxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen. Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel. Personen, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokale Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit einer durch Hormonersatz stabilen Hypothyreose oder Sjögren-Syndrom werden nicht von der Studie ausgeschlossen.
7. Hat Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis.
8. Hatte innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 einen früheren monoklonalen Antikörper oder hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.
9. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie erhalten oder sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).
10. Wenn der Patient einen größeren chirurgischen Eingriff erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
11. Bekannte zusätzliche Malignität, die in den letzten 5 Jahren fortgeschritten und/oder behandlungsbedürftig war. Außer bei Basal- und Plattenepithelkarzinomen der Haut oder In-situ-Zervixkarzinomen, die eine potenziell kurative Therapie abgeschlossen haben.
12. Lebenserwartung von weniger als 3 Monaten.
13. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Träger des Human Immunodeficiency Virus (HIV1/2) sind.
14. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Träger des Hepatitis-Virus B und C sind.
15. Vorherige Therapie mit einem Liganden gegen den programmierten Zelltod 1 (PD-1), einen Liganden gegen den programmierten Zelltod 1 (PDL-1), einen Anti-PD-L2-, einen Anti-CD137-Antikörper oder ein antizytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen -4 (CTLA-4)-Antikörper.
16. Schwangere, stillende oder schwangere Kinder innerhalb der voraussichtlichen Zeit der Studie, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch und bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
17. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
18. Wirkstoffmissbrauch oder psychiatrische Störungen.
19. Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide.
20. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
21. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten.

Subjekt-Einschlusskriterien für Teil 2 (randomisierte klinische Phase-II-Studie)

1. Frauen, bei denen pathologisch bestätigter dreifach negativer invasiver Brustkrebs diagnostiziert wurde, metastasiert (lokal bestätigter Immunphänotyp negativ für alle drei Rezeptoren ER, PR, HER2).
2. Hormonrezeptorstatus (ER und PR) beide ≤ 5 % durch Immunhistochemie und HER2-Status bestätigt durch Immunhistochemie (wobei 0 oder 1+ einen negativen Status anzeigt) oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (mit einem Amplifikationsverhältnis < 2,0, das einen negativen Status anzeigt).
3. Alter > 18 Jahre.
4. Krankheitsstadium IV, metastasierte, nicht resezierbare Krankheit.
5. Haben Sie eine messbare klinische Erkrankung: Messbare Erkrankung, definiert als mindestens 1 eindimensional messbare Läsion auf einem CT-Scan gemäß Definition von RECIST (Version v1.1).
6. Die Patienten erhielten bis zu 3 vorherige Therapien für ihre metastasierte Erkrankung. Eine vorangegangene Hormontherapie wird nicht auf die Therapielinie angerechnet.
7. Die Patienten sind Kandidaten für eine Chemotherapie mit Carboplatin und Gemcitabin.
8. ECOG-Leistungsstatus 0-2.
9. Angemessene Organfunktionstests und hämatologische Indizes innerhalb von 10 Tagen nach der Registrierung.
10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor der Registrierung eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
11. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
12. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien.
13. Haben Gewebe aus einer neu erhaltenen Biopsie bereitgestellt (eine archivierte Gewebeprobe kann ersetzt werden, wenn keine neue Biopsie erhalten werden kann und nur nach Ermessen des Hauptprüfarztes) von einem lokalen oder entfernten Standort und zugestimmt haben, eine zweite neu erhaltene Biopsie nach Abschluss von 2 Zyklen bereitzustellen der Studienmedikamente.

Subjekt-Ausschlusskriterien für Teil 2 (randomisierte klinische Phase-II-Studie)

1. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studie an einer anderen Studie mit einem Prüfpräparat teilnehmen.
2. Patienten mit Tumoren, die nicht gemessen oder klinisch verfolgt werden können (d. h. auswertbare Erkrankung).
3. Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs, die innerhalb von 12 Monaten vor ihrer Aufnahme eine vorherige Therapie mit Carboplatin/Gemcitabin erhalten haben, oder Patienten, deren Tumor während der Behandlung mit Carboplatin oder Cisplatin fortschritt.
4. Patienten mit Neuropathie Grad 2 zu Studienbeginn.
5. Patienten mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs (ER und/oder PR > 5 %) und mit HER-2-positivem Brustkrebs (mittels Immunhistochemie mit 3+, was einen positiven Status anzeigt, oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung mit einem Amplifikationsverhältnis ≥ 2,0, was positiv anzeigt Status).
6. Diagnose einer Immunsuppression oder Erhalt einer Steroidtherapie oder einer anderen immunsuppressiven Therapie innerhalb von 4 Wochen nach der Studie.
7. Aktive Autoimmunerkrankung oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyoxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen. Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel. Personen, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokale Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit einer durch Hormonersatz stabilen Hypothyreose oder Sjögren-Syndrom werden nicht von der Studie ausgeschlossen.
8. Hat Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis.
9. Hatte innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 einen früheren monoklonalen Antikörper oder hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.
10. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie erhalten oder sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).
11. Wenn der Patient einen größeren chirurgischen Eingriff erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
12. Bekannte zusätzliche Malignität, die in den letzten 5 Jahren fortgeschritten und/oder behandlungsbedürftig war. Außer bei Basal- und Plattenepithelkarzinomen der Haut oder In-situ-Zervixkarzinomen, die eine potenziell kurative Therapie abgeschlossen haben.
13. Lebenserwartung von weniger als 3 Monaten.
14. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Träger des Human Immunodeficiency Virus (HIV1/2) sind.
15. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Träger des Hepatitis-Virus B und C sind.
16. Vorherige Therapie mit einem Liganden gegen den programmierten Zelltod 1 (PD-1), einen Liganden gegen den programmierten Zelltod 1 (PDL-1), einen Anti-PD-L2-, einen Anti-CD137-Antikörper oder ein antizytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen -4 (CTLA-4)-Antikörper.
17. Schwangere, stillende oder schwangere Kinder innerhalb der voraussichtlichen Zeit der Studie, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch und bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
18. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
19. Wirkstoffmissbrauch oder psychiatrische Störungen.
20. Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide.
21. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
22. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten.
23. Probanden, die der Bereitstellung von Gewebeproben vor und nach der Behandlung für zukünftige Forschungszwecke nicht zustimmen, sind nicht zur Teilnahme an der Studie berechtigt.