Badanie pembrolizumabu z karboplatyną i gemcytabiną u pacjentów z potrójnie ujemnym rakiem piersi z przerzutami

Kryteria włączenia przedmiotu do części 1: Badanie wstępne dotyczące bezpieczeństwa

1. Kobiety, u których zdiagnozowano patologicznie potwierdzonego potrójnie ujemnego inwazyjnego raka piersi z przerzutami (centralnie potwierdzony immunofenotyp ujemny dla wszystkich trzech receptorów ER, PR i HER2).
2. Status receptora hormonalnego (ER i PR) zarówno ≤ 5% metodą immunohistochemiczną, jak i status HER2 potwierdzony metodą immunohistochemiczną (0 lub 1+ oznacza status ujemny) lub fluorescencyjną hybrydyzacją in situ (współczynnik amplifikacji < 2,0 wskazujący status ujemny).
3. Mieć chorobę możliwą do oceny lub mierzalną chorobę kliniczną: mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej 1 jednowymiarowo mierzalną zmianę na tomografii komputerowej, zgodnie z definicją RECIST (wersja v1.1).
4. Wiek > 18 lat.
5. Stopień zaawansowania choroby: nieoperacyjna choroba z przerzutami.
6. Pacjenci otrzymywali wcześniej do 2 schematów leczenia swojej choroby z przerzutami.
7. Pacjenci są kandydatami do chemioterapii karboplatyną i gemcytabiną.
8. Stan wydajności ECOG 0 - 2.
9. Odpowiednie badania funkcji narządów i wskaźniki hematologiczne w ciągu 10 dni od rejestracji.
10. Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed rejestracją. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub być chirurgicznie bezpłodne, lub powstrzymywać się od aktywności heteroseksualnej w trakcie trwania badania przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok.
12. Podpisana pisemna świadoma zgoda zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi

Kryteria wykluczenia podmiotu dla części 1: Badanie wstępne dotyczące bezpieczeństwa

1. Pacjenci uczestniczący w innym badaniu środka badanego w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki w badaniu.
2. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię karboplatyną/gemcytabiną w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania lub pacjenci, u których nastąpiła progresja nowotworu podczas leczenia karboplatyną lub cisplatyną.
3. Pacjenci z wyjściową neuropatią stopnia 2.
4. Pacjenci z rakiem piersi z ekspresją receptorów hormonalnych (ER i/lub PR > 5%) oraz z rakiem piersi HER-2-dodatnim (metodą immunohistochemiczną z wynikiem 3+ oznaczającym dodatni status lub fluorescencyjną hybrydyzacją in situ ze współczynnikiem amplifikacji ≥2,0 wskazującym na dodatni status).
5. Rozpoznanie immunosupresji lub przyjmowanie sterydów lub innej terapii immunosupresyjnej w ciągu 4 tygodni od badania.
6. Czynna choroba autoimmunologiczna lub udokumentowana historia choroby autoimmunologicznej lub zespół, który wymagał leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego. Wyjątkiem od tej reguły są osoby z bielactwem lub uleczoną astmą/atopią dziecięcą. Osoby, które wymagają okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych, nie byłyby wykluczone z badania. Osoby ze stabilną niedoczynnością tarczycy po hormonalnej terapii zastępczej lub zespołem Sjögrena nie będą wykluczane z badania.
7. Ma dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub czynne, niezakaźne zapalenie płuc.
8. Miał wcześniej przeciwciała monoklonalne w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
9. Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem.
10. Jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
11. Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje i/lub wymaga leczenia w ciągu ostatnich 5 lat. Z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego i płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który zakończył potencjalnie leczniczą terapię.
12. Oczekiwana długość życia poniżej 3 miesięcy.
13. Pacjenci, o których wiadomo, że są nosicielami ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV1/2).
14. Pacjenci, o których wiadomo, że są nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B i C.
15. Wcześniejsza terapia przeciw programowanej śmierci komórki 1 (PD-1), ligand przeciw programowanej śmierci komórki 1 (PDL-1), anty-PD-L2, przeciwciało anty-CD137 lub antygen związany z cytotoksycznymi limfocytami T -4 (CTLA-4) przeciwciało.
16. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub spodziewające się poczęcia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty poprzedzającej badanie przesiewowe lub wizytę przesiewową i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
17. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
18. Nadużywanie substancji czynnych lub zaburzenia psychiczne.
19. Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w obrazowaniu przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem.
20. Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
21. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.

Kryteria włączenia uczestników do części 2 (randomizowane badanie kliniczne fazy II)

1. Kobiety z rozpoznanym patologicznie potwierdzonym potrójnie ujemnym inwazyjnym rakiem piersi z przerzutami (miejscowo potwierdzony immunofenotyp ujemny dla wszystkich trzech receptorów ER, PR, HER2).
2. Status receptora hormonalnego (ER i PR) zarówno ≤ 5% metodą immunohistochemiczną, jak i status HER2 potwierdzony metodą immunohistochemiczną (0 lub 1+ oznacza status ujemny) lub fluorescencyjną hybrydyzacją in situ (współczynnik amplifikacji < 2,0 wskazujący status ujemny).
3. Wiek > 18 lat.
4. Stopień IV choroby, nieoperacyjna choroba z przerzutami.
5. Mają mierzalną chorobę kliniczną: Mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej 1 jednowymiarowo mierzalną zmianę na tomografii komputerowej, zgodnie z definicją RECIST (wersja v1.1).
6. Pacjenci otrzymali do 3 wcześniejszych schematów leczenia choroby przerzutowej. Wcześniejsza terapia hormonalna nie będzie wliczana do linii terapii.
7. Pacjenci są kandydatami do chemioterapii karboplatyną i gemcytabiną.
8. Stan wydajności ECOG 0-2.
9. Odpowiednie badania funkcji narządów i wskaźniki hematologiczne w ciągu 10 dni od rejestracji.
10. Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed rejestracją. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
11. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej w trakcie trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok.
12. Podpisana pisemna świadoma zgoda zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi.
13. Dostarczyć tkankę z nowo uzyskanej biopsji (archiwalna próbka tkanki może zostać zastąpiona, jeśli nie można uzyskać nowej biopsji i tylko według uznania głównego badacza) z lokalnego lub odległego ośrodka i wyrazić zgodę na wykonanie drugiej nowo uzyskanej biopsji po ukończeniu 2 cykli badanych leków.

Kryteria wykluczenia uczestników dla części 2 (randomizowane badanie kliniczne fazy II)

1. Pacjenci uczestniczący w innym badaniu środka badanego w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki w badaniu.
2. Pacjenci z guzami, których nie można zmierzyć ani obserwować klinicznie (tj. choroba podlegająca ocenie).
3. Pacjenci z rakiem piersi z przerzutami, którzy otrzymali wcześniej leczenie karboplatyną/gemcytabiną w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania lub pacjenci, u których nastąpiła progresja nowotworu podczas leczenia karboplatyną lub cisplatyną.
4. Pacjenci z wyjściową neuropatią stopnia 2.
5. Pacjenci z rakiem piersi z ekspresją receptorów hormonalnych (ER i/lub PR > 5%) oraz z rakiem piersi HER-2-dodatnim (metodą immunohistochemiczną z wynikiem 3+ oznaczającym dodatni status lub fluorescencyjną hybrydyzacją in situ ze współczynnikiem amplifikacji ≥2,0 wskazującym na dodatni status).
6. Rozpoznanie immunosupresji lub przyjmowanie sterydów lub innej terapii immunosupresyjnej w ciągu 4 tygodni od badania.
7. Czynna choroba autoimmunologiczna lub udokumentowana historia choroby autoimmunologicznej lub zespół, który wymagał leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego. Wyjątkiem od tej reguły są osoby z bielactwem lub uleczoną astmą/atopią dziecięcą. Osoby, które wymagają okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych, nie byłyby wykluczone z badania. Osoby ze stabilną niedoczynnością tarczycy po hormonalnej terapii zastępczej lub zespołem Sjögrena nie będą wykluczane z badania.
8. Ma dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub czynne, niezakaźne zapalenie płuc.
9. Miał wcześniej przeciwciała monoklonalne w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
10. Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem.
11. Jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
12. Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje i/lub wymaga leczenia w ciągu ostatnich 5 lat. Z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego i płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który zakończył potencjalnie leczniczą terapię.
13. Oczekiwana długość życia poniżej 3 miesięcy.
14. Pacjenci, o których wiadomo, że są nosicielami ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV1/2).
15. Pacjenci, o których wiadomo, że są nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B i C.
16. Wcześniejsza terapia przeciw programowanej śmierci komórki 1 (PD-1), ligand przeciw programowanej śmierci komórki 1 (PDL-1), anty-PD-L2, przeciwciało anty-CD137 lub antygen związany z cytotoksycznymi limfocytami T -4 (CTLA-4) przeciwciało.
17. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub spodziewające się poczęcia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty poprzedzającej badanie przesiewowe lub wizytę przesiewową i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
18. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
19. Nadużywanie substancji czynnych lub zaburzenia psychiczne.
20. Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w obrazowaniu przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem.
21. Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
22. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
23. Osoby, które nie wyrażą zgody na dostarczenie próbek tkanek przed i po leczeniu do przyszłych badań, nie będą mogły wziąć udziału w badaniu.