En undersøgelse af Pembrolizumab med Carboplatin og Gemcitabin hos patienter med metastatisk tredobbelt negativ brystkræft

Emnets inklusionskriterier for del 1: Sikkerhedsindkøringsundersøgelse

1. Kvinder diagnosticeret med patologisk bekræftet metastatisk trippel negativ invasiv brystkræft (centralt bekræftet immunfænotype negativ for alle tre receptorer ER, PR og HER2).
2. Hormonreceptorstatus (ER og PR) både ≤ 5 % ved immunhistokemi, og HER2-status bekræftet ved hjælp af immunhistokemi (med 0 eller 1+ indikerer negativ status) eller fluorescens in situ hybridisering (med amplifikationsforhold < 2,0 indikerer negativ status).
3. Har enten evaluerbar sygdom eller har målbar klinisk sygdom: Målbar sygdom, defineret som mindst 1 endimensionelt målbar læsion på en CT-scanning som defineret af RECIST (version v1.1).
4. Alder > 18 år.
5. Sygdomsstadium: Uoperabel metastatisk sygdom.
6. Patienterne modtog op til 2 tidligere regimer for deres sygdom i metastaserende omgivelser.
7. Patienter er kandidater til kemoterapi med carboplatin og gemcitabin.
8. ECOG ydeevne status 0 - 2.
9. Tilstrækkelige organfunktionstest og hæmatologiske indeks inden for 10 dage efter registrering.
10. Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før registrering. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
11. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år.
12. Underskrevet skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med lovgivningsmæssige og institutionelle retningslinjer

Emneudelukkelseskriterier for del 1: Sikkerhedsindkøringsundersøgelse

1. Patienter, der deltager i et andet forsøg med et forsøgsmiddel inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsen.
2. Patienter, der har modtaget tidligere behandling med carboplatin/gemcitabin inden for 12 måneder før optagelse, eller patienter, hvis tumor udviklede sig under behandling med carboplatin eller cisplatin.
3. Patienter med baseline grad 2 neuropati.
4. Patienter med hormon-receptor positiv brystkræft (ER og/eller PR > 5%) og med HER-2 positiv brystcancer (ved hjælp af immunhistokemi med 3+, der indikerer positiv status eller fluorescens in situ hybridisering med amplifikationsforhold ≥2,0, der indikerer positiv status status).
5. Diagnose af immunsuppression eller modtagelse af steroidbehandling eller anden immunsuppressiv terapi inden for 4 uger efter undersøgelsen.
6. Aktiv autoimmun sygdom eller en dokumenteret historie med autoimmun sygdom eller et syndrom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thryoxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling. Personer med vitiligo eller løst astma/atopi i barndommen ville være en undtagelse fra denne regel. Forsøgspersoner, der har brug for intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Forsøgspersoner med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution eller Sjögrens syndrom vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen.
7. Har tegn på interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
8. Har tidligere haft et monoklonalt antistof inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.
9. Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel.
10. Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes.
11. Kendt yderligere malignitet, der udviklede sig og/eller krævede behandling inden for de sidste 5 år. Bortset fra det for basal- og pladecellecarcinom i huden eller in situ cervikal carcinom, der har afsluttet potentielt helbredende behandling.
12. Forventet levetid på mindre end 3 måneder.
13. Patienter, der vides at være bærere af humant immundefektvirus (HIV1/2).
14. Patienter, der vides at være bærere af hepatitisvirus B og C.
15. Tidligere behandling med en anti-programmeret celledød 1 (PD-1), anti-programmeret celledød 1 ligand (PDL-1), anti-PD-L2, anti-CD137 antistof eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen -4 (CTLA-4) antistof.
16. Gravid, ammende eller forventer at blive gravid inden for den forventede tid af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget og frem til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
17. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
18. Aktivt stofmisbrug eller psykiatriske lidelser.
19. Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling.
20. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
21. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.

Inklusionskriterier for emner for del 2 (randomiseret fase II klinisk forsøg)

1. Kvinder diagnosticeret med patologisk bekræftet tredobbelt negativ invasiv brystkræft, metastatisk (lokalt bekræftet immunfænotype negativ for alle tre receptorer ER, PR, HER2).
2. Hormonreceptorstatus (ER og PR) både ≤ 5 % ved immunhistokemi, og HER2-status bekræftet ved hjælp af immunhistokemi (med 0 eller 1+ indikerer negativ status) eller fluorescens in situ hybridisering (med amplifikationsforhold < 2,0 indikerer negativ status).
3. Alder > 18 år.
4. Sygdomsstadium IV, metastatisk uoperabel sygdom.
5. Har målbar klinisk sygdom: Målbar sygdom, defineret som mindst 1 endimensionelt målbar læsion på en CT-scanning som defineret af RECIST (version v1.1).
6. Patienterne modtog op til 3 tidligere regimer for deres metastatiske sygdom. Tidligere hormonbehandling tæller ikke med i rækken af ​​terapier.
7. Patienter er kandidater til kemoterapi med carboplatin og gemcitabin.
8. ECOG ydeevne status 0-2.
9. Tilstrækkelige organfunktionstest og hæmatologiske indeks inden for 10 dage efter registrering.
10. Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før registrering. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
11. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år.
12. Underskrevet skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med lovgivningsmæssige og institutionelle retningslinjer.
13. Har leveret væv fra en nyligt opnået biopsi (en arkivvævsprøve kan erstattes, hvis ny biopsi ikke kan opnås og kun efter hovedforskerens skøn) fra et lokalt eller fjernt sted og accepteret at give en anden nyindhentet biopsi efter afslutning af 2 cyklusser af undersøgelsesstofferne.

Eksklusionskriterier for emner for del 2 (randomiseret fase II klinisk forsøg)

1. Patienter, der deltager i et andet forsøg med et forsøgsmiddel inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsen.
2. Patienter med tumorer, der ikke kan måles eller følges klinisk (dvs. evaluerbar sygdom).
3. Patienter med metastaserende brystkræft, som har modtaget tidligere behandling med carboplatin/gemcitabin inden for 12 måneder før deres optagelse, eller forsøgspersoner, hvis tumor udviklede sig under behandling med carboplatin eller cisplatin.
4. Patienter med baseline grad 2 neuropati.
5. Patienter med hormon-receptor positiv brystkræft (ER og/eller PR > 5%) og med HER-2 positiv brystcancer (ved hjælp af immunhistokemi med 3+, der indikerer positiv status eller fluorescens in situ hybridisering med amplifikationsforhold ≥2,0, der indikerer positiv status status).
6. Diagnose af immunsuppression eller modtagelse af steroidbehandling eller anden immunsuppressiv terapi inden for 4 uger efter undersøgelsen.
7. Aktiv autoimmun sygdom eller en dokumenteret historie med autoimmun sygdom eller et syndrom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thryoxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling. Personer med vitiligo eller løst astma/atopi i barndommen ville være en undtagelse fra denne regel. Forsøgspersoner, der har brug for intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Forsøgspersoner med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution eller Sjögrens syndrom vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen.
8. Har tegn på interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
9. Har tidligere haft et monoklonalt antistof inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.
10. Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel.
11. Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes.
12. Kendt yderligere malignitet, der udviklede sig og/eller krævede behandling inden for de sidste 5 år. Bortset fra det for basal- og pladecellecarcinom i huden eller in situ cervikal carcinom, der har afsluttet potentielt helbredende behandling.
13. Forventet levetid på mindre end 3 måneder.
14. Patienter, der vides at være bærere af humant immundefektvirus (HIV1/2).
15. Patienter, der vides at være bærere af hepatitisvirus B og C.
16. Tidligere behandling med en anti-programmeret celledød 1 (PD-1), anti-programmeret celledød 1 ligand (PDL-1), anti-PD-L2, anti-CD137 antistof eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen -4 (CTLA-4) antistof.
17. Gravid, ammende eller forventer at blive gravid inden for den forventede tid af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget og frem til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
18. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
19. Aktivt stofmisbrug eller psykiatriske lidelser.
20. Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling.
21. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
22. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
23. Forsøgspersoner, der ikke giver samtykke til at levere vævsprøver før og efter behandling til fremtidig forskning, vil ikke være berettiget til at deltage i forsøget.