Исследование пембролизумаба с карбоплатином и гемцитабином у пациентов с метастатическим тройным негативным раком молочной железы

Критерии включения субъекта в Часть 1: Предварительное исследование безопасности

1. Женщины с диагнозом патологически подтвержденный метастатический трижды негативный инвазивный рак молочной железы (центрально подтвержденный иммунофенотип-отрицательный по всем трем рецепторам ER, PR и HER2).
2. Статус гормональных рецепторов (ER и PR) как ≤ 5% по данным иммуногистохимии, так и статус HER2, подтвержденный с помощью иммуногистохимии (с 0 или 1+, что указывает на отрицательный статус) или флуоресцентной гибридизации in situ (с коэффициентом амплификации <2,0, что указывает на отрицательный статус).
3. Имеют либо поддающееся оценке заболевание, либо поддающееся измерению клиническое заболевание: поддающееся измерению заболевание, определяемое как минимум 1 одномерное измеримое поражение на КТ, как это определено в RECIST (версия v1.1).
4. Возраст > 18 лет.
5. Стадия заболевания: Неоперабельное метастатическое заболевание.
6. Пациенты получали до 2 предшествующих схем лечения своего заболевания в условиях метастазирования.
7. Пациенты являются кандидатами на химиотерапию карбоплатином и гемцитабином.
8. Состояние производительности ECOG 0–2.
9. Адекватные тесты функции органов и гематологические показатели в течение 10 дней после регистрации.
10. Женщина детородного возраста должна иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до регистрации. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
11. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
12. Подписанное письменное информированное согласие в соответствии с нормативными и институциональными правилами

Критерии исключения субъектов для части 1: Предварительное исследование безопасности

1. Пациенты, участвующие в другом испытании исследуемого агента в течение 4 недель после первой дозы исследования.
2. Пациенты, ранее получавшие терапию с использованием карбоплатина/гемцитабина в течение 12 месяцев до включения в исследование, или субъекты, опухоль которых прогрессировала во время лечения карбоплатином или цисплатином.
3. Пациенты с исходной невропатией 2 степени.
4. Пациенты с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы (ER и/или PR> 5%) и с HER-2-положительным раком молочной железы (с помощью иммуногистохимии с 3+, указывающим на положительный статус, или флуоресцентной гибридизацией in situ с коэффициентом амплификации ≥2,0, указывающим на положительный результат). положение дел).
5. Диагноз иммуносупрессии или получение стероидной терапии или другой иммуносупрессивной терапии в течение 4 недель после исследования.
6. Активное аутоиммунное заболевание или документально подтвержденное аутоиммунное заболевание в анамнезе, или синдром, который требовал системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, триоксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения. Субъекты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией будут исключением из этого правила. Субъекты, которым требуется прерывистое использование бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования. Субъекты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, или с синдромом Шегрена не будут исключены из исследования.
7. Имеются признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
8. Имели предшествующее моноклональное антитело в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
9. Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до дня исследования 1 или не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом.
10. Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
11. Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессировало и/или требовало лечения в течение последних 5 лет. За исключением базальноклеточной и плоскоклеточной карциномы кожи или карциномы шейки матки in situ, которые прошли потенциально излечивающую терапию.
12. Ожидаемая продолжительность жизни менее 3 месяцев.
13. Пациенты, которые, как известно, являются носителями вируса иммунодефицита человека (ВИЧ 1/2).
14. Пациенты, заведомо являющиеся носителями вирусов гепатита В и С.
15. Предшествующая терапия антигеном против запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), лигандом против запрограммированной гибели клеток 1 (PDL-1), антителом против PD-L2, анти-CD137 или антигеном, ассоциированным с цитотоксическими Т-лимфоцитами. -4 (CTLA-4) антитело.
16. Беременные, кормящие грудью или ожидающие зачатия детей в течение прогнозируемого времени исследования, начиная с визита перед скринингом или скринингом и в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
17. Активная инфекция, требующая системной терапии.
18. Злоупотребление активными психоактивными веществами или психические расстройства.
19. Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения.
20. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
21. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения.

Критерии включения субъектов в часть 2 (рандомизированное клиническое исследование фазы II)

1. У женщин диагностирован патологоанатомически подтвержденный тройной негативный инвазивный рак молочной железы, метастатический (локально подтвержденный иммунофенотип отрицательный по всем трем рецепторам ER, PR, HER2).
2. Статус гормональных рецепторов (ER и PR) как ≤ 5% по данным иммуногистохимии, так и статус HER2, подтвержденный с помощью иммуногистохимии (с 0 или 1+, что указывает на отрицательный статус) или флуоресцентной гибридизации in situ (с коэффициентом амплификации <2,0, что указывает на отрицательный статус).
3. Возраст > 18 лет.
4. IV стадия заболевания, метастатическая нерезектабельная опухоль.
5. Иметь поддающееся измерению клиническое заболевание: поддающееся измерению заболевание, определяемое как минимум 1 одномерное измеримое поражение на КТ, как это определено RECIST (версия v1.1).
6. Пациенты получали до 3 предшествующих схем лечения метастатического заболевания. Предшествующая гормональная терапия не будет засчитываться в счет терапии.
7. Пациенты являются кандидатами на химиотерапию карбоплатином и гемцитабином.
8. Состояние производительности ECOG 0-2.
9. Адекватные тесты функции органов и гематологические показатели в течение 10 дней после регистрации.
10. Женщина детородного возраста должна иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до регистрации. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
11. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
12. Подписанное письменное информированное согласие в соответствии с нормативными и институциональными правилами.
13. Предоставили ткань из недавно полученной биопсии (архивный образец ткани может быть заменен, если новая биопсия не может быть получена и только по усмотрению главного исследователя) из местного или удаленного места и согласились предоставить вторую вновь полученную биопсию после завершения 2 циклов исследуемых препаратов.

Критерии исключения субъектов для части 2 (рандомизированное клиническое исследование фазы II)

1. Пациенты, участвующие в другом испытании исследуемого агента в течение 4 недель после первой дозы исследования.
2. Пациенты с опухолями, которые невозможно измерить или проследить клинически (т. оцениваемое заболевание).
3. Пациенты с метастатическим раком молочной железы, которые ранее получали терапию с использованием карбоплатина/гемцитабина в течение 12 месяцев до включения в исследование, или пациенты, опухоль которых прогрессировала во время лечения карбоплатином или цисплатином.
4. Пациенты с исходной невропатией 2 степени.
5. Пациенты с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы (ER и/или PR> 5%) и с HER-2-положительным раком молочной железы (с помощью иммуногистохимии с 3+, указывающим на положительный статус, или флуоресцентной гибридизацией in situ с коэффициентом амплификации ≥2,0, указывающим на положительный результат). положение дел).
6. Диагноз иммуносупрессии или получение стероидной терапии или другой иммуносупрессивной терапии в течение 4 недель после исследования.
7. Активное аутоиммунное заболевание или документально подтвержденное аутоиммунное заболевание в анамнезе, или синдром, который требовал системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, триоксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения. Субъекты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией будут исключением из этого правила. Субъекты, которым требуется прерывистое использование бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования. Субъекты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, или с синдромом Шегрена не будут исключены из исследования.
8. Имеются признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
9. Имели предшествующее моноклональное антитело в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
10. Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до дня исследования 1 или не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом.
11. Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
12. Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессировало и/или требовало лечения в течение последних 5 лет. За исключением базальноклеточной и плоскоклеточной карциномы кожи или карциномы шейки матки in situ, которые прошли потенциально излечивающую терапию.
13. Ожидаемая продолжительность жизни менее 3 месяцев.
14. Пациенты, которые, как известно, являются носителями вируса иммунодефицита человека (ВИЧ 1/2).
15. Пациенты, известные как носители вирусов гепатита В и С.
16. Предшествующая терапия антигеном против запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), лигандом против запрограммированной гибели клеток 1 (PDL-1), антителом против PD-L2, анти-CD137 или антигеном, ассоциированным с цитотоксическими Т-лимфоцитами. -4 (CTLA-4) антитело.
17. Беременные, кормящие грудью или ожидающие зачатия детей в течение прогнозируемого времени исследования, начиная с визита перед скринингом или скринингом и в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
18. Активная инфекция, требующая системной терапии.
19. Злоупотребление активными психоактивными веществами или психические расстройства.
20. Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения.
21. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
22. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения.
23. Субъекты, которые не согласны предоставить образцы тканей до и после лечения для будущих исследований, не будут иметь права участвовать в испытании.