Un estudio de pembrolizumab con carboplatino y gemcitabina en pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo

Criterios de inclusión de sujetos para la Parte 1: Estudio preliminar de seguridad

1. Mujeres diagnosticadas con cáncer de mama invasivo triple negativo metastásico confirmado patológicamente (inmunofenotipo negativo confirmado centralmente para los tres receptores ER, PR y HER2).
2. Estado del receptor de hormonas (ER y PR), ambos ≤ 5 % mediante inmunohistoquímica, y estado de HER2 confirmado mediante inmunohistoquímica (donde 0 o 1+ indican un estado negativo) o hibridación in situ con fluorescencia (con una relación de amplificación < 2,0 que indica un estado negativo).
3. Tener una enfermedad evaluable o una enfermedad clínica medible: enfermedad medible, definida como al menos 1 lesión medible unidimensionalmente en una tomografía computarizada según la definición de RECIST (versión v1.1).
4. Edad > 18 años.
5. Estadio de la enfermedad: Enfermedad metastásica irresecable.
6. Los pacientes recibieron hasta 2 regímenes previos para su enfermedad en el entorno metastásico.
7. Los pacientes son candidatos a quimioterapia con carboplatino y gemcitabina.
8. Estado de rendimiento ECOG 0 - 2.
9. Pruebas de función orgánica e índices hematológicos adecuados dentro de los 10 días posteriores al registro.
10. Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas anteriores al registro. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
11. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.
12. Consentimiento informado por escrito firmado de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales

Criterios de exclusión de sujetos para la Parte 1: Estudio preliminar de seguridad

1. Pacientes que participan en otro ensayo de un agente en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del estudio.
2. Pacientes que recibieron terapia previa con carboplatino/gemcitabina dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción o sujetos cuyo tumor progresó durante el tratamiento con carboplatino o cisplatino.
3. Pacientes con neuropatía basal de grado 2.
4. Pacientes con cáncer de mama positivo para receptores de hormonas (ER y/o PR > 5%), y con cáncer de mama positivo para HER-2 (mediante inmunohistoquímica con 3+ indicando estado positivo o hibridación in situ con fluorescencia con relación de amplificación ≥2.0 indicando positivo estado).
5. Diagnóstico de inmunosupresión o recibir terapia con esteroides u otra terapia inmunosupresora dentro de las 4 semanas posteriores al estudio.
6. Enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune, o un síndrome que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico. Los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla. Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjögren no serán excluidos del estudio.
7. Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
8. Ha tenido un anticuerpo monoclonal previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
9. Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente.
10. Si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
11. Neoplasia maligna adicional conocida que progresó y/o requirió tratamiento en los últimos 5 años. Excepto para el carcinoma de células basales y de células escamosas de la piel o el carcinoma de cuello uterino in situ que haya completado una terapia potencialmente curativa.
12. Esperanza de vida inferior a 3 meses.
13. Pacientes conocidos por ser portadores del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH1/2).
14. Pacientes que se sabe que son portadores del virus de la hepatitis B y C.
15. Terapia previa con un ligando anti-muerte celular programada 1 (PD-1), anti-muerte celular programada 1 (PDL-1), anti-PD-L2, anticuerpo anti-CD137 o anti-antígeno asociado a linfocitos T citotóxicos -4 (CTLA-4) anticuerpo.
16. Embarazada, amamantando o esperando concebir hijos dentro del tiempo proyectado del ensayo, comenzando con la visita de preselección o de selección y hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
17. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
18. Abuso de sustancias activas o trastornos psiquiátricos.
19. Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba.
20. Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
21. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.

Criterios de inclusión de sujetos para la Parte 2 (ensayo clínico aleatorizado de fase II)

1. Mujeres diagnosticadas con cáncer de mama invasivo triple negativo confirmado patológicamente, metastásico (inmunofenotipo negativo confirmado localmente para los tres receptores ER, PR, HER2).
2. Estado del receptor de hormonas (ER y PR), ambos ≤ 5 % mediante inmunohistoquímica, y estado de HER2 confirmado mediante inmunohistoquímica (donde 0 o 1+ indican un estado negativo) o hibridación in situ con fluorescencia (con una relación de amplificación < 2,0 que indica un estado negativo).
3. Edad > 18 años.
4. Estadio IV de la enfermedad, enfermedad metastásica irresecable.
5. Tener enfermedad clínica medible: enfermedad medible, definida como al menos 1 lesión medible unidimensionalmente en una tomografía computarizada según lo definido por RECIST (versión v1.1).
6. Los pacientes recibieron hasta 3 regímenes previos para su enfermedad metastásica. La terapia hormonal anterior no se contará para la línea de terapias.
7. Los pacientes son candidatos a quimioterapia con carboplatino y gemcitabina.
8. Estado funcional ECOG 0-2.
9. Pruebas de función orgánica e índices hematológicos adecuados dentro de los 10 días posteriores al registro.
10. Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas anteriores al registro. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
11. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.
12. Consentimiento informado por escrito firmado de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales.
13. Haber proporcionado tejido de una biopsia recién obtenida (se puede sustituir una muestra de tejido de archivo si no se puede obtener una nueva biopsia y solo a discreción del investigador principal) de un sitio local o distante y acordó proporcionar una segunda biopsia recién obtenida después de completar 2 ciclos. de los medicamentos del estudio.

Criterios de exclusión de sujetos para la Parte 2 (ensayo clínico aleatorizado de fase II)

1. Pacientes que participan en otro ensayo de un agente en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del estudio.
2. Pacientes con tumores que no se pueden medir o seguir clínicamente (es decir, enfermedad evaluable).
3. Pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron terapia previa con carboplatino/gemcitabina dentro de los 12 meses anteriores a su inscripción o sujetos cuyo tumor progresó durante el tratamiento con carboplatino o cisplatino.
4. Pacientes con neuropatía basal de grado 2.
5. Pacientes con cáncer de mama positivo para receptores de hormonas (ER y/o PR > 5%), y con cáncer de mama positivo para HER-2 (mediante inmunohistoquímica con 3+ indicando estado positivo o hibridación in situ con fluorescencia con relación de amplificación ≥2.0 indicando positivo estado).
6. Diagnóstico de inmunosupresión o recibir terapia con esteroides u otra terapia inmunosupresora dentro de las 4 semanas posteriores al estudio.
7. Enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune, o un síndrome que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico. Los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla. Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjögren no serán excluidos del estudio.
8. Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
9. Ha tenido un anticuerpo monoclonal previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
10. Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente.
11. Si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
12. Neoplasia maligna adicional conocida que progresó y/o requirió tratamiento en los últimos 5 años. Excepto para el carcinoma de células basales y de células escamosas de la piel o el carcinoma de cuello uterino in situ que haya completado una terapia potencialmente curativa.
13. Esperanza de vida inferior a 3 meses.
14. Pacientes conocidos por ser portadores del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH1/2).
15. Pacientes que se sabe que son portadores del virus de la hepatitis B y C.
16. Terapia previa con un ligando anti-muerte celular programada 1 (PD-1), anti-muerte celular programada 1 (PDL-1), anti-PD-L2, anticuerpo anti-CD137 o anti-antígeno asociado a linfocitos T citotóxicos -4 (CTLA-4) anticuerpo.
17. Embarazada, amamantando o esperando concebir hijos dentro del tiempo proyectado del ensayo, comenzando con la visita de preselección o de selección y hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
18. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
19. Abuso de sustancias activas o trastornos psiquiátricos.
20. Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba.
21. Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
22. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
23. Los sujetos que no consientan en proporcionar una muestra de tejido antes y después del tratamiento para futuras investigaciones no serán elegibles para participar en el ensayo.