Uno studio su pembrolizumab con carboplatino e gemcitabina in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo metastatico

Criteri di inclusione del soggetto per la parte 1: studio run-in sulla sicurezza

1. Donne con diagnosi di carcinoma mammario invasivo triplo negativo metastatico confermato patologicamente (immunofenotipo confermato centralmente negativo per tutti e tre i recettori ER, PR e HER2).
2. Stato del recettore ormonale (ER e PR) entrambi ≤ 5% mediante immunoistochimica e stato HER2 confermato mediante immunoistochimica (con 0 o 1+ che indica uno stato negativo) o ibridazione in situ fluorescente (con rapporto di amplificazione < 2,0 che indica uno stato negativo).
3. Avere una malattia valutabile o avere una malattia clinica misurabile: malattia misurabile, definita come almeno 1 lesione misurabile unidimensionalmente su una scansione TC come definito da RECIST (versione v1.1).
4. Età > 18 anni.
5. Stadio della malattia: malattia metastatica non resecabile.
6. I pazienti hanno ricevuto fino a 2 regimi precedenti per la loro malattia nel contesto metastatico.
7. I pazienti sono candidati alla chemioterapia con carboplatino e gemcitabina.
8. Stato delle prestazioni ECOG 0 - 2.
9. Adeguati test di funzionalità degli organi e indici ematologici entro 10 giorni dalla registrazione.
10. Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima della registrazione. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
11. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.
12. Consenso informato scritto firmato in conformità con le linee guida normative e istituzionali

Criteri di esclusione del soggetto per la parte 1: studio run-in sulla sicurezza

1. Pazienti che partecipano a un altro studio di un agente sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose dello studio.
2. Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con carboplatino/gemcitabina entro 12 mesi prima dell'arruolamento o soggetti il ​​cui tumore è progredito durante il trattamento con carboplatino o cisplatino.
3. Pazienti con neuropatia di grado 2 al basale.
4. Pazienti con carcinoma mammario positivo per il recettore ormonale (ER e/o PR > 5%) e con carcinoma mammario HER-2 positivo (mediante immunoistochimica con 3+ che indica uno stato positivo o ibridazione fluorescente in situ con rapporto di amplificazione ≥2,0 che indica positivo stato).
5. - Diagnosi di immunosoppressione o ricezione di terapia steroidea o altra terapia immunosoppressiva entro 4 settimane dallo studio.
6. Malattia autoimmune attiva o una storia documentata di malattia autoimmune, o una sindrome che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ossia, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (p. es., triossina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico. I soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta sarebbero un'eccezione a questa regola. I soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio. I soggetti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o sindrome di Sjögren non saranno esclusi dallo studio.
7. Ha evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
8. - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
9. - Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza.
10. Se il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
11. Ulteriore tumore maligno noto che è progredito e/o ha richiesto un trattamento negli ultimi 5 anni. Tranne che per carcinoma a cellule basali e squamose della pelle o carcinoma cervicale in situ che ha completato la terapia potenzialmente curativa.
12. Aspettativa di vita inferiore a 3 mesi.
13. Pazienti noti per essere portatori del virus dell'immunodeficienza umana (HIV1/2).
14. Pazienti noti per essere portatori del virus dell'epatite B e C.
15. Terapia precedente con un ligando anti-morte cellulare programmata 1 (PD-1), ligando anti-morte cellulare programmata 1 (PDL-1), anti-PD-L2, anticorpo anti-CD137 o antigene anti-citotossico associato ai linfociti T -4 (CTLA-4) anticorpo.
16. Gravidanza, allattamento o in attesa di concepire bambini entro il tempo previsto per lo studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
17. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
18. Abuso di sostanze attive o disturbi psichiatrici.
19. Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e che qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova.
20. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
21. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.

Criteri di inclusione del soggetto per la parte 2 (sperimentazione clinica randomizzata di fase II)

1. Donne con diagnosi di carcinoma mammario invasivo triplo negativo confermato patologicamente, metastatico (immunofenotipo confermato localmente negativo per tutti e tre i recettori ER, PR, HER2).
2. Stato del recettore ormonale (ER e PR) entrambi ≤ 5% mediante immunoistochimica e stato HER2 confermato mediante immunoistochimica (con 0 o 1+ che indica uno stato negativo) o ibridazione in situ fluorescente (con rapporto di amplificazione < 2,0 che indica uno stato negativo).
3. Età > 18 anni.
4. Stadio IV della malattia, malattia metastatica non resecabile.
5. Avere una malattia clinica misurabile: malattia misurabile, definita come almeno 1 lesione unidimensionalmente misurabile su una scansione TC come definito da RECIST (versione v1.1).
6. I pazienti hanno ricevuto fino a 3 regimi precedenti per la loro malattia metastatica. La precedente terapia ormonale non verrà conteggiata per la linea di terapie.
7. I pazienti sono candidati alla chemioterapia con carboplatino e gemcitabina.
8. Performance status ECOG 0-2.
9. Adeguati test di funzionalità degli organi e indici ematologici entro 10 giorni dalla registrazione.
10. Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima della registrazione. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
11. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.
12. Consenso informato scritto firmato in conformità con le linee guida normative e istituzionali.
13. Avere fornito tessuto da una biopsia appena ottenuta (un campione di tessuto archiviato può essere sostituito se non è possibile ottenere una nuova biopsia e solo a discrezione del ricercatore principale) da un sito locale o distante e aver accettato di fornire una seconda biopsia appena ottenuta dopo il completamento di 2 cicli dei farmaci in studio.

Criteri di esclusione del soggetto per la parte 2 (sperimentazione clinica randomizzata di fase II)

1. Pazienti che partecipano a un altro studio di un agente sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose dello studio.
2. Pazienti con tumori che non possono essere misurati o seguiti clinicamente (es. malattia valutabile).
3. Pazienti con carcinoma mammario metastatico che hanno ricevuto una precedente terapia con carboplatino/gemcitabina nei 12 mesi precedenti l'arruolamento o soggetti il ​​cui tumore è progredito durante il trattamento con carboplatino o cisplatino.
4. Pazienti con neuropatia di grado 2 al basale.
5. Pazienti con carcinoma mammario positivo per il recettore ormonale (ER e/o PR > 5%) e con carcinoma mammario HER-2 positivo (mediante immunoistochimica con 3+ che indica uno stato positivo o ibridazione fluorescente in situ con rapporto di amplificazione ≥2,0 che indica positivo stato).
6. - Diagnosi di immunosoppressione o ricezione di terapia steroidea o altra terapia immunosoppressiva entro 4 settimane dallo studio.
7. Malattia autoimmune attiva o una storia documentata di malattia autoimmune, o una sindrome che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ossia, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (p. es., triossina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico. I soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta sarebbero un'eccezione a questa regola. I soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio. I soggetti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o sindrome di Sjögren non saranno esclusi dallo studio.
8. Ha evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
9. - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
10. - Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza.
11. Se il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
12. Ulteriore tumore maligno noto che è progredito e/o ha richiesto un trattamento negli ultimi 5 anni. Tranne che per carcinoma a cellule basali e squamose della pelle o carcinoma cervicale in situ che ha completato la terapia potenzialmente curativa.
13. Aspettativa di vita inferiore a 3 mesi.
14. Pazienti noti per essere portatori del virus dell'immunodeficienza umana (HIV1/2).
15. Pazienti noti per essere portatori del virus dell'epatite B e C.
16. Terapia precedente con un ligando anti-morte cellulare programmata 1 (PD-1), ligando anti-morte cellulare programmata 1 (PDL-1), anti-PD-L2, anticorpo anti-CD137 o antigene anti-citotossico associato ai linfociti T -4 (CTLA-4) anticorpo.
17. Gravidanza, allattamento o in attesa di concepire bambini entro il tempo previsto per lo studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
18. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
19. Abuso di sostanze attive o disturbi psichiatrici.
20. Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e che qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova.
21. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
22. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
23. I soggetti che non acconsentono a fornire campioni di tessuto prima e dopo il trattamento per ricerche future non sarebbero idonei a partecipare allo studio.