替米沙坦促进糖尿病肾病单核细胞分化为巨噬细胞M2？

糖尿病肾病的严重程度与蛋白尿率和肾间质纤维化程度成正比。 尽管当今有许多治疗方法，但四分之一的终末期肾病 (ESRD) 病例需要使用肾脏替代疗法或肾移植，糖尿病肾病是造成该病的原因。 它的发展如下：糖尿病深渊肾小球的慢性高血糖症，使蛋白质进入尿室。 作为回应，肾小管上皮细胞产生单核细胞趋化蛋白 1 (MCP-1)，吸引在肾间质中循环的单核细胞。 然后单核细胞分化为 M1 或 M2 巨噬细胞。 M1 巨噬细胞增加 MCP-1 的产生，而 M2 巨噬细胞产生转化生长因子 β (TGF-β) 促纤维化。 肾纤维化与肾小球滤过率本身呈负相关，肾小球滤过率本身与肾单位的数量成正比。 肾单位数量的减少通过局灶性节段性肾小球硬化病变的发作而导致继发性蛋白尿。 MCP-1 的产生随着肾脏蛋白尿的增加而增加，因为 M1 巨噬细胞进入肾脏会加强 MCP-1 的产生，而纤维化恶化是因为 M2 巨噬细胞依次浸润肾脏并产生 TGF -β。

限制肾纤维化的一种方法是通过促进单核细胞向巨噬细胞 M2 的分化来减少肾单核细胞浸润。 尽管数量更多，但 M2 巨噬细胞不再有益于肾脏，因为 M1 巨噬细胞的减少会减少肾脏 MCP-1 的产生。 离体 IL1-β 使单核细胞分化为巨噬细胞 M1，IL-4 分化为 M2。 通过体内缺点，区分因素知之甚少。 值得注意的是，二甲双胍和替米沙坦在人类和小鼠中分别增加 M2 巨噬细胞和减少 M1 巨噬细胞。 此外，在人类糖尿病肾病中，替米沙坦比氯沙坦更能减少蛋白尿，而二甲双胍可减少肾内小鼠 TGF-β 的量。 替米沙坦的这种作用与血管紧张素 II (AT1R) 的 1 型受体无关，因为氯沙坦无法获得这种作用。

替米沙坦是过氧化物酶体增殖物激活受体 γ (PPARgamma) 的部分激动剂，工作假设是替米沙坦促进单核细胞向巨噬细胞 M2 型的转变，并限制肾脏中更多单核细胞的募集，从而限制蛋白尿和肾纤维化。 为了证明这一点，将比较单核细胞在接受氯沙坦或替米沙坦治疗的糖尿病肾病患者中离体分化 M1 或 M2 巨噬细胞的能力，然后将表征 PPARgamma 在单核细胞/巨噬细胞转变中的作用。 最后，将比较 3 型前胶原氨基末端前肽 (PIIINP) 的尿液排泄，PIIINP 被认为是接受氯沙坦或替米沙坦治疗的患者肾纤维化的标志。