Telmisartaani edistää monosyyttien erilaistumista makrofageiksi M2 diabeettisessa nefropatiassa?

Diabeettisen nefropatian vakavuus on verrannollinen proteinurian määrään ja munuaisten interstitiaalisen fibroosin asteeseen. Huolimatta monista nykyään saatavilla olevista hoidoista diabeettinen nefropatia on vastuussa neljäsosasta loppuvaiheen munuaissairauden (ESRD) tapauksista, jotka edellyttävät munuaiskorvaushoitoa tai munuaisensiirtoa. Se kehittyy seuraavasti: krooninen hyperglykemia diabeteksen kuiluun munuaisten glomerulukset, jotka mahdollistavat proteiinit virtsahuoneessa. Vasteena putkimainen epiteeli tuottaa monosyyttien kemoattraktanttiproteiinia 1 (MCP-1), joka houkuttelee munuaisten interstitiumissa kiertäviä monosyyttejä. Sitten monosyytit erilaistuvat M1- tai M2-makrofageiksi. M1-makrofagit lisäsivät MCP-1:n tuotantoa, kun taas M2-makrofagit tuottavat transformoivaa kasvutekijä-betaa (TGF-β) pro-fibrogeenistä. Munuaisfibroosi korreloi negatiivisesti glomerulusten suodatusnopeuteen, joka on verrannollinen nefronien lukumäärään. Nefronien määrän väheneminen lisää toissijaisesti proteinuriaa fokaalisten segmentaalisten glomeruloskleroosivaurioiden ilmaantumisen myötä. MCP-1:n tuotanto lisääntyy munuaisten proteinurian myötä, koska M1-makrofagit, jotka ansaitsevat munuaiset, vahvistavat MCP-1:n tuotantoa, ja fibroosi pahenee, koska M2-makrofagit tunkeutuvat vuorostaan ​​munuaisiin ja tuottavat TGF-β:a.

Eräs tapa rajoittaa munuaisfibroosia olisi vähentää munuaisten monosyyttistä infiltraatiota edistämällä monosyyttien erilaistumista makrofageiksi M2. Vaikka M2-makrofageja on enemmän, ne eivät enää hyödy munuaisille, koska M1-makrofagien väheneminen vähentää munuaisten MCP-1-tuotantoa. Ex vivo IL1-β suuntaa monosyyttien erilaistumisen kohti makrofageja M1 ja IL-4 M2:ksi. Haitoista in vivo erottavat tekijät ovat huonosti tunnettuja. On huomionarvoista, että metformiini ja telmisartaani lisäävät M2-makrofagien M1-makrofagien määrää ja vähentävät vastaavasti ihmisissä ja hiirissä. Lisäksi telmisartaani vähentää proteinuriaa enemmän kuin losartaani diabeettisessa nefropatiassa ihmisillä ja metformiini vähentää munuaistensisäisten hiirten TGF-β määrää. Tämä telmisartaanin vaikutus on riippumaton angiotensiini II:n (AT1R) tyypin 1 reseptorista, koska sitä ei saada losartaanilla.

Telmisartaani on osittainen peroksisomiproliferaattori-aktivoidun reseptorigamman (PPARgamma) agonisti. Oletuksena on, että telmisartaani edistää monosyyttien siirtymistä makrofagien M2-muotoon ja rajoittaa monosyyttien lisääntymistä munuaisissa ja siten proteinuriaa ja munuaisfibroosia. Tämän osoittamiseksi verrataan monosyyttien kykyä erilaistua ex vivo M1- tai M2-makrofageissa losartaanilla tai telmisartaanilla hoidetuilla diabeettisilla nefropatiapotilailla, minkä jälkeen se luonnehtii PPARgamman roolia monosyytti/makrofagi-siirtymässä. Lopuksi verrataan tyypin 3 prokollageenin aminoterminaalisen propeptidin (PIIINP) erittymistä virtsaan, jota pidetään munuaisfibroosin merkkiaineena losartaania tai telmisartaania saavilla potilailla.