¿Telmisartán promueve la diferenciación de monocitos en macrófagos M2 en la nefropatía diabética?

La gravedad de la nefropatía diabética es proporcional a la tasa de proteinuria y al grado de fibrosis intersticial renal. A pesar de los muchos tratamientos disponibles en la actualidad, la nefropatía diabética es responsable de una cuarta parte de los casos de enfermedad renal en etapa terminal (ESRD, por sus siglas en inglés) que requieren el uso de terapia de reemplazo renal o trasplante de riñón. Se desarrolla de la siguiente manera: hiperglucemia crónica de la diabetes abismo renal glomérulos que permiten proteínas en la sala de orina. En respuesta, el epitelio tubular produce proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1) que atrae a los monocitos que circulan en el intersticio renal. Luego, los monocitos se diferencian en macrófagos M1 o M2. Los macrófagos M1 aumentaron la producción de MCP-1 mientras que los macrófagos M2 producen el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) profibrogénico. La fibrosis renal se correlaciona negativamente con la propia tasa de filtración glomerular proporcional al número de nefronas. La disminución del número de nefronas se intensifica secundariamente a la proteinuria por la aparición de lesiones de glomeruloesclerosis focal y segmentaria. La producción de MCP-1 aumenta con la proteinuria renal porque los macrófagos M1 que llegan a los riñones refuerzan la producción de MCP-1, y la fibrosis empeora porque los macrófagos M2 se infiltran a su vez en los riñones y producen TGF-β.

Una forma de limitar la fibrosis renal sería disminuir la infiltración monocítica renal promoviendo la diferenciación de monocitos hacia macrófagos M2. Aunque son más numerosos, los macrófagos M2 ya no benefician a los riñones porque la disminución de los macrófagos M1 disminuye la producción renal de MCP-1. Ex vivo IL1-β orienta la diferenciación de monocitos hacia macrófagos M1 e IL-4 hacia M2. Por contra in vivo, los factores diferenciadores son poco conocidos. Es notable que la metformina y el telmisartán aumenten los macrófagos M2 y disminuyan los macrófagos M1, respectivamente, en humanos y ratones. Además, telmisartán reduce la proteinuria más que losartán en la nefropatía diabética en humanos y la metformina disminuye la cantidad de TGF-β intrarrenal en ratones. Este efecto de telmisartán es independiente del receptor tipo 1 de la angiotensina II (AT1R) ya que no se obtiene con losartán.

Telmisartán es un agonista parcial del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPARgamma), la suposición de trabajo es que telmisartán fomenta la transición de los monocitos a la forma de macrófagos M2 y limita el reclutamiento de más monocitos en los riñones y, por lo tanto, la proteinuria y la fibrosis renal. Para mostrar esto, se comparará la capacidad de los monocitos para diferenciarse ex vivo en macrófagos M1 o M2 en pacientes con nefropatía diabética tratados con losartán o telmisartán y luego se caracterizará el papel de PPARgamma en la transición monocitos/macrófagos. Finalmente, se comparará la excreción urinaria del propéptido amino terminal del procolágeno tipo 3 (PIIINP), considerado un marcador de fibrosis renal en pacientes que reciben losartán o telmisartán.