Telmisartan fremmer differensiering av monocytter til makrofager M2 ved diabetisk nefropati?

Alvorlighetsgraden av diabetisk nefropati er proporsjonal med proteinurihastighet og grad av nyre interstitiell fibrose. Til tross for mange tilgjengelige behandlinger i dag, er diabetisk nefropati ansvarlig for en fjerdedel av tilfellene av sluttstadium nyresykdom (ESRD) som krever bruk av nyreerstatningsterapi eller nyretransplantasjon. Det utvikler seg som følger: kronisk hyperglykemi av diabetes avgrunn nyre glomeruli som tillater proteiner i urinrommet. Som respons produserer det tubulære epitelet monocyttkjemoattraktant protein-1 (MCP-1) som tiltrekker monocytter som sirkulerer i nyrenes interstitium. Monocytter differensierer deretter til M1- eller M2-makrofager. M1-makrofager økte MCP-1-produksjonen mens M2-makrofager produserer transformerende vekstfaktor beta (TGF-β) pro-fibrogene. Nyrefibrose er negativt korrelert med selve den glomerulære filtrasjonshastigheten proporsjonal med antall nefroner. Nedgangen i antall nefroner majoriserer sekundært proteinuri ved utbruddet av fokale segmentelle glomeruloskleroselesjoner. Produksjonen av MCP-1 øker med nyreproteinurien fordi M1-makrofager som tjener nyrene forsterker produksjonen av MCP-1, og fibrose forverres fordi M2-makrofager infiltrerer i sin tur nyrene og produserer TGF-β.

En måte å begrense nyrefibrose på vil være å redusere renal monocytisk infiltrasjon ved å fremme differensieringen av monocytter mot makrofager M2. Selv om det er flere, er M2-makrofager ikke lenger til nytte for nyrene fordi nedgangen av M1-makrofager reduserer nyreproduksjonen av MCP-1. Ex vivo IL1-β orienterer differensieringen av monocytter mot makrofagene M1 og IL-4 til M2. Av ulemper in vivo er de differensierende faktorene dårlig kjent. Det er bemerkelsesverdig at metformin og telmisartan øker M2 makrofager M1 makrofager og reduserer henholdsvis hos mennesker og mus. Dessuten reduserer telmisartan proteinuri mer enn losartan ved diabetisk nefropati hos mennesker, og Metformin reduserer mengden TGF-β intrarenale mus. Denne effekten av telmisartan er uavhengig av type 1-reseptoren for angiotensin II (AT1R) siden den ikke oppnås med losartan.

Telmisartan er en delvis agonist av peroksisomproliferatoraktivert reseptor gamma (PPARgamma), arbeidsantagelsen er at telmisartan fremmer overgangen av monocytter til makrofager M2-form, og begrenser rekrutteringen av flere monocytter i nyrene og derfor proteinuri og nyrefibrose. For å vise dette vil det bli sammenlignet evnen til monocytter til å differensiere ex vivo i M1 eller M2 makrofager hos diabetiske nefropatipasienter behandlet med losartan eller telmisartan, så vil det karakterisere rollen til PPARgamma i monocytt / makrofag overgangen. Til slutt vil det bli sammenlignet urinutskillelsen av aminoterminalt propeptid av prokollagen type 3 (PIIINP), ansett som en markør for nyrefibrose hos pasienter som får losartan eller telmisartan.