Telmisartan fördert die Differenzierung von Monozyten zu M2-Makrophagen bei diabetischer Nephropathie?

Der Schweregrad der diabetischen Nephropathie ist proportional zur Proteinurierate und dem Grad der renalen interstitiellen Fibrose. Trotz vieler heute verfügbarer Behandlungen ist die diabetische Nephropathie für ein Viertel der Fälle von terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) verantwortlich, die eine Nierenersatztherapie oder Nierentransplantation erfordern. Es entwickelt sich wie folgt: Chronische Hyperglykämie bei Diabetes Abgrund Nierenglomeruli, die Proteine ​​in den Urinraum lassen. Als Reaktion darauf produziert das tubuläre Epithel Monozyten-Chemoattractant-Protein-1 (MCP-1), das Monozyten anzieht, die im Niereninterstitium zirkulieren. Monozyten differenzieren dann in M1- oder M2-Makrophagen. M1-Makrophagen erhöhten die MCP-1-Produktion, während M2-Makrophagen transformierenden Wachstumsfaktor Beta (TGF-β) pro-fibrogen produzieren. Die Nierenfibrose korreliert negativ mit der glomerulären Filtrationsrate selbst proportional zur Anzahl der Nephrone. Die Abnahme der Zahl der Nephrone verstärkt sekundär die Proteinurie durch das Einsetzen fokaler segmentaler Glomeruloskleroseläsionen. Die Produktion von MCP-1 nimmt mit der renalen Proteinurie zu, weil M1-Makrophagen, die Nieren gewinnen, die Produktion von MCP-1 verstärken, und die Fibrose verschlechtert sich, weil M2-Makrophagen wiederum die Nieren infiltrieren und TGF-β produzieren.

Ein Weg zur Begrenzung der Nierenfibrose wäre die Verringerung der renalen Monozyteninfiltration durch Förderung der Differenzierung von Monozyten zu M2-Makrophagen. Obwohl zahlreicher, kommen M2-Makrophagen den Nieren nicht mehr zugute, da der Rückgang von M1-Makrophagen die renale MCP-1-Produktion verringert. Ex vivo IL1-β orientiert die Differenzierung von Monozyten zu Makrophagen M1 und IL-4 zu M2. Durch die Nachteile in vivo sind die Unterscheidungsfaktoren kaum bekannt. Bemerkenswert ist, dass Metformin und Telmisartan bei Menschen und Mäusen M2-Makrophagen und M1-Makrophagen erhöhen bzw. verringern. Darüber hinaus reduziert Telmisartan die Proteinurie stärker als Losartan bei diabetischer Nephropathie beim Menschen und Metformin verringert die Menge an intrarenalem TGF-β bei Mäusen. Diese Wirkung von Telmisartan ist unabhängig vom Typ-1-Rezeptor von Angiotensin II (AT1R), da sie mit Losartan nicht erreicht wird.

Telmisartan ist ein partieller Agonist des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Gamma (PPARgamma). Die Arbeitsannahme ist, dass Telmisartan den Übergang von Monozyten in die Makrophagen-M2-Form fördert und die Rekrutierung von mehr Monozyten in den Nieren und damit Proteinurie und Nierenfibrose begrenzt. Um dies zu zeigen, wird die Fähigkeit von Monozyten, sich ex vivo in M1- oder M2-Makrophagen bei mit Losartan oder Telmisartan behandelten Patienten mit diabetischer Nephropathie zu differenzieren, verglichen und dann die Rolle von PPARgamma beim Übergang von Monozyten zu Makrophagen charakterisiert. Schließlich wird die Urinausscheidung des aminoterminalen Propeptids von Prokollagen Typ 3 (PIIINP) verglichen, das als Marker für Nierenfibrose bei Patienten gilt, die Losartan oder Telmisartan erhalten.