Telmisartan promuove la differenziazione dei monociti in macrofagi M2 nella nefropatia diabetica?

La gravità della nefropatia diabetica è proporzionale al tasso di proteinuria e al grado di fibrosi interstiziale renale. Nonostante i numerosi trattamenti oggi disponibili, la nefropatia diabetica è responsabile di un quarto dei casi di malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che richiedono l'uso della terapia renale sostitutiva o del trapianto di rene. Si sviluppa come segue: iperglicemia cronica del diabete abisso glomeruli renali che consentono proteine ​​nella stanza delle urine. In risposta, l'epitelio tubulare produce monociti chemoattractant protein-1 (MCP-1) che attrae monociti circolanti nell'interstizio renale. I monociti poi si differenziano in macrofagi M1 o M2. I macrofagi M1 hanno aumentato la produzione di MCP-1 mentre i macrofagi M2 producono il fattore di crescita trasformante beta (TGF-β) pro-fibrogenico. La fibrosi renale è correlata negativamente con la stessa velocità di filtrazione glomerulare proporzionale al numero di nefroni. La diminuzione del numero di nefroni aumenta secondariamente la proteinuria con l'insorgenza di lesioni glomerulosclerotiche segmentali focali. La produzione di MCP-1 aumenta con la proteinuria renale perché i macrofagi M1 che guadagnano reni rafforzano la produzione di MCP-1 e la fibrosi peggiora perché i macrofagi M2 si infiltrano a loro volta nei reni e producono TGF-β.

Un modo per limitare la fibrosi renale sarebbe quello di diminuire l'infiltrazione monocitica renale promuovendo la differenziazione dei monociti verso i macrofagi M2. Sebbene più numerosi, i macrofagi M2 non avvantaggiano più i reni perché il declino dei macrofagi M1 diminuisce la produzione renale di MCP-1. Ex vivo IL1-β orienta la differenziazione dei monociti verso i macrofagi M1 e IL-4 verso M2. Con contro in vivo, i fattori di differenziazione sono poco conosciuti. È notevole che la metformina e il telmisartan aumentino i macrofagi M2 dei macrofagi M1 e diminuiscano, rispettivamente, nell'uomo e nei topi. Inoltre, il telmisartan riduce la proteinuria più del losartan nella nefropatia diabetica nell'uomo e la metformina diminuisce la quantità di TGF-β intra-renale nei topi. Questo effetto del telmisartan è indipendente dal recettore di tipo 1 dell'angiotensina II (AT1R) poiché non si ottiene con il losartan.

Telmisartan è un agonista parziale del recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma (PPARgamma), l'ipotesi di lavoro è che telmisartan favorisca la transizione dei monociti alla forma M2 dei macrofagi e limiti il ​​reclutamento di più monociti nei reni e quindi proteinuria e fibrosi renale. Per dimostrare ciò, verrà confrontata la capacità dei monociti di differenziare ex vivo in macrofagi M1 o M2 in pazienti con nefropatia diabetica trattati con losartan o telmisartan quindi caratterizzerà il ruolo di PPARgamma nella transizione monocita/macrofago. Infine, verrà confrontata l'escrezione urinaria del propeptide amino terminale del procollagene di tipo 3 (PIIINP), considerato un marcatore di fibrosi renale in pazienti trattati con losartan o telmisartan.