Le telmisartan favorise-t-il la différenciation des monocytes en macrophages M2 dans la néphropathie diabétique ?

La sévérité de la néphropathie diabétique est proportionnelle au taux de protéinurie et au degré de fibrose interstitielle rénale. Malgré de nombreux traitements disponibles aujourd'hui, la néphropathie diabétique est responsable d'un quart des cas d'insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant le recours à une thérapie de remplacement rénal ou à une transplantation rénale. Elle évolue de la manière suivante : l'hyperglycémie chronique du diabète abîme les glomérules rénaux qui laissent passer les protéines dans la chambre urinaire. En réponse, l'épithélium tubulaire produit la protéine chimioattractante des monocytes-1 (MCP-1) qui attire les monocytes circulant dans l'interstitium rénal. Les monocytes se différencient alors en macrophages M1 ou M2. Les macrophages M1 ont augmenté la production de MCP-1 tandis que les macrophages M2 produisent le facteur de croissance transformant bêta (TGF-β) pro-fibrogénique. La fibrose rénale est négativement corrélée au taux de filtration glomérulaire lui-même proportionnel au nombre de néphrons. La diminution du nombre de néphrons majore secondairement la protéinurie par l'apparition de lésions segmentaires focales de glomérulosclérose. La production de MCP-1 augmente avec la protéinurie rénale car les macrophages M1 gagnant les reins renforcent la production de MCP-1, et la fibrose s'aggrave car les macrophages M2 infiltrent à leur tour les reins et produisent du TGF-β.

Une voie pour limiter la fibrose rénale serait de diminuer l'infiltration monocytaire rénale en favorisant la différenciation des monocytes vers les macrophages M2. Bien que plus nombreux, les macrophages M2 ne profitent plus aux reins car le déclin des macrophages M1 diminue la production rénale de MCP-1. L'IL1-β ex vivo oriente la différenciation des monocytes vers les macrophages M1 et l'IL-4 vers M2. Par contre in vivo, les facteurs de différenciation sont mal connus. Il est remarquable que la metformine et le telmisartan augmentent les macrophages M2 et diminuent les macrophages M1, respectivement, chez l'homme et la souris. De plus, le telmisartan réduit davantage la protéinurie que le losartan dans la néphropathie diabétique chez l'homme et la metformine diminue la quantité de TGF-β intra-rénal chez la souris. Cet effet du telmisartan est indépendant du récepteur de type 1 de l'angiotensine II (AT1R) puisqu'il n'est pas obtenu avec le losartan.

Le telmisartan est un agoniste partiel du récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARgamma), l'hypothèse de travail est que le telmisartan favorise la transition des monocytes vers la forme macrophages M2, et limite le recrutement de plus de monocytes dans les reins et donc la protéinurie et la fibrose rénale. Pour le montrer, il sera comparé la capacité des monocytes à se différencier ex vivo en macrophages M1 ou M2 chez des patients atteints de néphropathie diabétique traités par losartan ou telmisartan puis il caractérisera le rôle de PPARgamma dans la transition monocyte/macrophage. Enfin, il sera comparé l'excrétion urinaire du propeptide amino-terminal du procollagène de type 3 (PIIINP), considéré comme un marqueur de la fibrose rénale chez les patients recevant du losartan ou du telmisartan.