Telmisartan främjar differentieringen av monocyter till makrofager M2 vid diabetisk nefropati?

Svårighetsgraden av den diabetiska nefropatin är proportionell mot proteinurihastigheten och graden av njurinterstitiell fibros. Trots många tillgängliga behandlingar idag är diabetisk nefropati ansvarig för en fjärdedel av fallen av njursjukdom i slutstadiet (ESRD) som kräver användning av njurersättningsterapi eller njurtransplantation. Det utvecklas enligt följande: kronisk hyperglykemi av diabetes avgrund renal glomeruli som tillåter proteiner i urinrummet. Som svar producerar det tubulära epitelet monocyt kemoattraktant protein-1 (MCP-1) som attraherar monocyter som cirkulerar i det renala interstitium. Monocyter differentieras sedan till M1- eller M2-makrofager. M1-makrofager ökade MCP-1-produktion medan M2-makrofager producerar transformerande tillväxtfaktor beta (TGF-β) pro-fibrogena. Njurfibros är negativt korrelerad med själva glomerulära filtrationshastigheten proportionell mot antalet nefroner. Minskningen av antalet nefroner majoriserar sekundärt proteinuri genom uppkomsten av fokala segmentella glomeruloskleroslesioner. Produktionen av MCP-1 ökar med njurproteinurin eftersom M1-makrofager som tjänar njurar förstärker produktionen av MCP-1, och fibros förvärras eftersom M2-makrofager i sin tur infiltrerar njurar och producerar TGF-β.

Ett sätt att begränsa njurfibros skulle vara att minska renal monocytisk infiltration genom att främja differentieringen av monocyter mot makrofager M2. Även om M2-makrofager är fler gynnar de inte längre njurarna eftersom nedgången av M1-makrofager minskar den renala MCP-1-produktionen. Ex vivo IL1-β orienterar differentieringen av monocyter mot makrofagerna M1 och IL-4 till M2. Genom nackdelar in vivo är de differentierande faktorerna dåligt kända. Det är anmärkningsvärt att metformin och telmisartan ökar M2-makrofager M1-makrofager respektive minskar hos människor och möss. Dessutom minskar telmisartan proteinuri mer än losartan vid diabetisk nefropati hos människor och Metformin minskar mängden TGF-β intrarenala möss. Denna effekt av telmisartan är oberoende av typ 1-receptorn för angiotensin II (AT1R) eftersom den inte erhålls med losartan.

Telmisartan är en partiell agonist av peroxisomproliferatoraktiverad receptorgamma (PPARgamma), arbetsantagandet är att telmisartan främjar övergången av monocyter till makrofager M2-form och begränsar rekryteringen av fler monocyter i njurarna och därför proteinuri och njurfibros. För att visa detta kommer det att jämföras förmågan hos monocyter att differentiera ex vivo i M1- eller M2-makrofager hos patienter med diabetesnefropati som behandlats med losartan eller telmisartan, sedan kommer det att karakterisera rollen av PPARgamma i övergången mellan monocyt och makrofag. Slutligen kommer det att jämföras urinutsöndringen av aminoterminal propeptid av prokollagen typ 3 (PIIINP), som anses vara en markör för njurfibros hos patienter som får losartan eller telmisartan.