Telmisartan Promove a Diferenciação de Monócitos em Macrófagos M2 na Nefropatia Diabética?

A gravidade da nefropatia diabética é proporcional à taxa de proteinúria e grau de fibrose intersticial renal. Apesar de muitos tratamentos disponíveis hoje, a nefropatia diabética é responsável por um quarto dos casos de doença renal terminal (ESRD) que requerem o uso de terapia renal substitutiva ou transplante renal. Desenvolve-se da seguinte forma: hiperglicemia crônica de glomérulos renais abissais de diabetes que permitem proteínas na sala de urina. Em resposta, o epitélio tubular produz proteína quimioatraente de monócitos-1 (MCP-1) que atrai monócitos circulantes no interstício renal. Os monócitos então se diferenciam em macrófagos M1 ou M2. Os macrófagos M1 aumentaram a produção de MCP-1, enquanto os macrófagos M2 produziram fator transformador de crescimento beta (TGF-β) pró-fibrogênico. A fibrose renal está negativamente correlacionada com a própria taxa de filtração glomerular proporcional ao número de néfrons. A diminuição do número de néfrons majoriza secundariamente a proteinúria pelo aparecimento de lesões de glomeruloesclerose segmentar e focal. A produção de MCP-1 aumenta com a proteinúria renal porque os macrófagos M1 ganhando rins reforçam a produção de MCP-1, e a fibrose piora porque os macrófagos M2 infiltram por sua vez os rins e produzem TGF-β.

Uma forma de limitar a fibrose renal seria diminuir a infiltração monocítica renal promovendo a diferenciação de monócitos para macrófagos M2. Embora mais numerosos, os macrófagos M2 não beneficiam mais os rins porque o declínio dos macrófagos M1 diminui a produção renal de MCP-1. Ex vivo IL1-β orienta a diferenciação de monócitos para macrófagos M1 e IL-4 a M2. Por contras in vivo, os fatores de diferenciação são pouco conhecidos. É notável que a metformina e o telmisartan aumentam os macrófagos M2 e diminuem os macrófagos M1, respectivamente, em humanos e camundongos. Além disso, o telmisartan reduz a proteinúria mais do que o losartan na nefropatia diabética em humanos e a metformina diminui a quantidade de TGF-β intra-renal em camundongos. Este efeito do telmisartan é independente do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT1R), uma vez que não é obtido com losartan.

A telmisartana é um agonista parcial do receptor gama ativado por proliferadores de peroxissoma (PPARgama), a suposição de trabalho é que a telmisartana promove a transição de monócitos para a forma de macrófagos M2 e limita o recrutamento de mais monócitos nos rins e, portanto, proteinúria e fibrose renal. Para mostrar isso, será comparada a capacidade dos monócitos de diferenciar ex vivo em macrófagos M1 ou M2 em pacientes com nefropatia diabética tratados com losartan ou telmisartan e então será caracterizado o papel do PPARgama na transição monócito/macrófago. Por fim, será comparada a excreção urinária do propeptídeo amino terminal do procolágeno tipo 3 (PIIINP), considerado um marcador de fibrose renal em pacientes recebendo losartan ou telmisartan.