Телмисартан способствует дифференцировке моноцитов в макрофаги М2 при диабетической нефропатии?

Тяжесть диабетической нефропатии пропорциональна уровню протеинурии и степени почечного интерстициального фиброза. Несмотря на множество методов лечения, доступных сегодня, диабетическая нефропатия является причиной четверти случаев терминальной стадии почечной недостаточности (ТХПН), требующих использования заместительной почечной терапии или трансплантации почки. Она развивается следующим образом: хроническая гипергликемия при сахарном диабете обрывает почечные клубочки, пропускающие белки с мочой. В ответ канальцевый эпителий продуцирует хемоаттрактантный белок-1 моноцитов (MCP-1), который привлекает моноциты, циркулирующие в интерстиции почек. Затем моноциты дифференцируются в макрофаги М1 или М2. Макрофаги M1 увеличивали продукцию MCP-1, в то время как макрофаги M2 продуцировали профиброгенный трансформирующий фактор роста бета (TGF-β). Почечный фиброз отрицательно коррелирует со скоростью клубочковой фильтрации, пропорциональной количеству нефронов. Уменьшение числа нефронов приводит к вторичной протеинурии вследствие возникновения фокально-сегментарного гломерулосклероза. Продукция МСР-1 увеличивается при почечной протеинурии, потому что макрофаги М1, зарабатывающие почки, усиливают продукцию МСР-1, а фиброз ухудшается, потому что макрофаги М2, в свою очередь, инфильтрируют почки и продуцируют TGF-β.

Способ ограничения почечного фиброза может заключаться в уменьшении почечной моноцитарной инфильтрации путем стимулирования дифференцировки моноцитов в макрофаги М2. Несмотря на то, что макрофаги M2 более многочисленны, они больше не приносят пользы почкам, потому что уменьшение количества макрофагов M1 снижает продукцию MCP-1 в почках. Ex vivo IL1-β ориентирует дифференцировку моноцитов в сторону макрофагов M1, а IL-4 - в сторону M2. К минусам in vivo, дифференцирующие факторы плохо известны. Примечательно, что метформин и телмисартан увеличивают макрофаги М2 и уменьшают макрофаги М1 соответственно у человека и мыши. Более того, телмисартан снижает протеинурию в большей степени, чем лозартан, при диабетической нефропатии у людей, а метформин снижает количество интраренального TGF-β у мышей. Этот эффект телмисартана не зависит от рецептора ангиотензина II типа 1 (AT1R), поскольку он не достигается при применении лозартана.

Телмисартан является частичным агонистом гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPARgamma). Рабочее предположение состоит в том, что телмисартан способствует переходу моноцитов в макрофаги М2 и ограничивает рекрутирование большего количества моноцитов в почках и, следовательно, протеинурию и почечный фиброз. Чтобы показать это, будет проведено сравнение способности моноцитов дифференцироваться ex vivo в макрофаги M1 или M2 у пациентов с диабетической нефропатией, получавших лозартан или телмисартан, после чего будет охарактеризована роль PPARgamma в переходе моноциты/макрофаги. Наконец, будет проведено сравнение экскреции с мочой аминотерминального пропептида проколлагена типа 3 (PIIINP), который считается маркером почечного фиброза у пациентов, получающих лозартан или телмисартан.