Telmisartan fremmer differentieringen af ​​monocytter til makrofager M2 ved diabetisk nefropati?

Sværhedsgraden af ​​den diabetiske nefropati er proportional med proteinurihastigheden og graden af ​​renal interstitiel fibrose. På trods af mange tilgængelige behandlinger i dag, er diabetisk nefropati ansvarlig for en fjerdedel af tilfældene af nyresygdom i slutstadiet (ESRD), der kræver brug af nyreudskiftningsterapi eller nyretransplantation. Det udvikler sig som følger: kronisk hyperglykæmi af diabetes afgrund renal glomeruli, der tillader proteiner i urinrummet. Som svar producerer det rørformede epitel monocyt kemoattraktant protein-1 (MCP-1), der tiltrækker monocytter, der cirkulerer i nyrernes interstitium. Monocytter differentieres derefter til M1- eller M2-makrofager. M1-makrofager øgede MCP-1-produktion, mens M2-makrofager producerer transformerende vækstfaktor beta (TGF-β) pro-fibrogene. Nyrefibrose er negativt korreleret med selve den glomerulære filtrationshastighed proportional med antallet af nefroner. Faldet i antallet af nefroner majoriserer sekundært proteinuri ved indtræden af ​​fokale segmentelle glomeruloskleroselæsioner. Produktionen af ​​MCP-1 øges med nyreproteinurien, fordi M1-makrofager, der tjener nyrer, forstærker produktionen af ​​MCP-1, og fibrose forværres, fordi M2-makrofager igen infiltrerer nyrer og producerer TGF-β.

En måde at begrænse nyrefibrose på ville være at mindske renal monocytisk infiltration ved at fremme differentieringen af ​​monocytter mod makrofager M2. Selvom M2-makrofager er flere, gavner de ikke længere nyrerne, fordi faldet af M1-makrofager nedsætter nyreproduktionen af ​​MCP-1. Ex vivo IL1-β orienterer differentieringen af ​​monocytter mod makrofagerne M1 og IL-4 til M2. Ved ulemper in vivo er de differentierende faktorer dårligt kendte. Det er bemærkelsesværdigt, at metformin og telmisartan øger M2-makrofager M1-makrofager og falder henholdsvis hos mennesker og mus. Desuden reducerer telmisartan proteinuri mere end losartan ved diabetisk nefropati hos mennesker, og Metformin reducerer mængden af ​​TGF-β intrarenale mus. Denne virkning af telmisartan er uafhængig af type 1-receptoren for angiotensin II (AT1R), da den ikke opnås med losartan.

Telmisartan er en delvis agonist af peroxisomproliferator-aktiveret receptor gamma (PPARgamma), arbejdsantagelsen er, at telmisartan fremmer overgangen af ​​monocytter til makrofager M2-form og begrænser rekrutteringen af ​​flere monocytter i nyrerne og derfor proteinuri og nyrefibrose. For at vise dette vil det blive sammenlignet med monocytters evne til at differentiere ex vivo i M1- eller M2-makrofager hos diabetiske nefropatipatienter behandlet med losartan eller telmisartan, hvorefter det vil karakterisere PPARgammas rolle i monocyt/makrofag-overgangen. Til sidst vil den blive sammenlignet med urinudskillelsen af ​​aminoterminalt propeptid af procollagen type 3 (PIIINP), der betragtes som en markør for nyrefibrose hos patienter, der får losartan eller telmisartan.