Telmisartan promuje różnicowanie monocytów w makrofagi M2 w nefropatii cukrzycowej?

Nasilenie nefropatii cukrzycowej jest proporcjonalne do częstości białkomoczu i stopnia zwłóknienia śródmiąższowego nerek. Pomimo wielu dostępnych obecnie metod leczenia, nefropatia cukrzycowa odpowiada za jedną czwartą przypadków schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) wymagającej zastosowania terapii nerkozastępczej lub przeszczepu nerki. Rozwija się w następujący sposób: przewlekła hiperglikemia cukrzycowa otchłań kłębuszków nerkowych, które przepuszczają białka w moczu. W odpowiedzi nabłonek kanalikowy wytwarza białko chemotaktyczne monocytów-1 (MCP-1), które przyciąga monocyty krążące w śródmiąższu nerki. Monocyty następnie różnicują się w makrofagi M1 lub M2. Makrofagi M1 zwiększyły produkcję MCP-1, podczas gdy makrofagi M2 wytwarzają profibrogenny transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β). Zwłóknienie nerek jest ujemnie skorelowane z samą szybkością przesączania kłębuszkowego proporcjonalną do liczby nefronów. Zmniejszenie liczby nefronów nasila wtórnie białkomocz poprzez pojawienie się ogniskowych segmentalnych zmian stwardnienia kłębuszków nerkowych. Produkcja MCP-1 wzrasta wraz z białkomoczem nerkowym, ponieważ makrofagi M1 zdobywające nerki wzmacniają produkcję MCP-1, a zwłóknienie pogarsza się, ponieważ makrofagi M2 naciekają z kolei nerki i wytwarzają TGF-β.

Sposobem na ograniczenie zwłóknienia nerek byłoby zmniejszenie nacieku monocytów w nerkach poprzez promowanie różnicowania monocytów w kierunku makrofagów M2. Chociaż liczniejsze, makrofagi M2 nie przynoszą już korzyści nerkom, ponieważ spadek liczby makrofagów M1 zmniejsza produkcję MCP-1 w nerkach. Ex vivo IL1-β orientuje różnicowanie monocytów w kierunku makrofagów M1 i IL-4 do M2. Przez wady in vivo, czynniki różnicujące są słabo znane. Godne uwagi jest to, że metformina i telmisartan zwiększają makrofagi M2 makrofagów M1 i zmniejszają się odpowiednio u ludzi i myszy. Ponadto telmisartan zmniejsza białkomocz bardziej niż losartan w nefropatii cukrzycowej u ludzi, a metformina zmniejsza ilość wewnątrznerkowego TGF-β u myszy. To działanie telmisartanu jest niezależne od receptora typu 1 angiotensyny II (AT1R), ponieważ nie występuje w przypadku losartanu.

Telmisartan jest częściowym agonistą receptora gamma aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPARgamma). Robocze założenie jest takie, że telmisartan sprzyja przemianie monocytów w postać M2 makrofagów i ogranicza rekrutację większej liczby monocytów w nerkach, a tym samym białkomocz i zwłóknienie nerek. Aby to wykazać, porównana zostanie zdolność monocytów do różnicowania ex vivo w makrofagach M1 lub M2 u pacjentów z nefropatią cukrzycową leczonych losartanem lub telmisartanem, a następnie scharakteryzowana zostanie rola PPARgamma w przejściu monocyt/makrofag. Na koniec porównane zostanie wydalanie z moczem aminokońcowego propeptydu prokolagenu typu 3 (PIIINP), uważanego za marker zwłóknienia nerek u pacjentów otrzymujących losartan lub telmisartan.