テルミサルタンは糖尿病性腎症において単球のマクロファージM2への分化を促進するか?

糖尿病性腎症の重症度は、タンパク尿率および腎間質性線維症の程度に比例します。 今日利用可能な多くの治療にもかかわらず、糖尿病性腎症は、腎代替療法または腎移植の使用を必要とする末期腎疾患 (ESRD) の症例の 4 分の 1 の原因となっています。 それは次のように発症します：尿室にタンパク質を可能にする糖尿病深淵腎糸球体の慢性高血糖症。 それに応じて、尿細管上皮は、腎間質を循環する単球を引き付ける単球走化性タンパク質-1 (MCP-1) を生成します。 その後、単球は M1 または M2 マクロファージに分化します。 M1 マクロファージは MCP-1 産生を増加させ、M2 マクロファージはトランスフォーミング増殖因子ベータ (TGF-β) プロ線維形成性を産生します。 腎線維症は、ネフロンの数に比例する糸球体濾過率自体と負の相関があります。 ネフロン数の減少は、限局性分節性糸球体硬化症病変の発症による二次的なタンパク尿症を引き起こします。 腎臓を獲得するM1マクロファージがMCP-1の産生を強化するため、MCP-1の産生は腎タンパク尿とともに増加し、M2マクロファージが腎臓に浸潤してTGF-βを産生するため、線維症が悪化します。

腎線維症を制限する方法は、単球のマクロファージ M2 への分化を促進することにより、腎単球浸潤を減少させることです。 M1 マクロファージの減少により腎臓の MCP-1 産生が減少するため、M2 マクロファージの数は増えますが、もはや腎臓に利益をもたらすことはありません。 Ex vivo IL1-β は、単球の分化をマクロファージ M1 に向け、IL-4 を M2 に向けます。 in vivo でのコンスによって、差別化要因はほとんど知られていません。 ヒトとマウスで、メトホルミンとテルミサルタンがそれぞれ M2 マクロファージを増加させ、M1 マクロファージを減少させることは注目に値します。 さらに、テルミサルタンは、ヒトの糖尿病性腎症においてロサルタンよりもタンパク尿を減少させ、メトホルミンは腎臓内マウスのTGF-βの量を減少させます。 テルミサルタンのこの効果は、ロサルタンでは得られないため、アンギオテンシン II の 1 型受容体 (AT1R) とは無関係です。

テルミサルタンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ (PPARガンマ) の部分アゴニストであり、テルミサルタンが単球からマクロファージ M2 型への移行を促進し、腎臓での単球の動員を制限し、その結果、タンパク尿と腎線維症を制限すると仮定されています。 これを示すために、ロサルタンまたはテルミサルタンで治療された糖尿病性腎症患者の M1 または M2 マクロファージで単球が ex vivo で分化する能力を比較し、単球/マクロファージ移行における PPARγ の役割を特徴付けます。 最後に、ロサルタンまたはテルミサルタンを投与されている患者の腎線維症のマーカーと考えられているプロコラーゲン 3 型のアミノ末端プロペプチド (PIIINP) の尿中排泄を比較します。