Telmisartan podporuje diferenciaci monocytů na makrofágy M2 u diabetické nefropatie?

Závažnost diabetické nefropatie je úměrná míře proteinurie a stupni renální intersticiální fibrózy. Navzdory mnoha dnes dostupným způsobům léčby je diabetická nefropatie zodpovědná za čtvrtinu případů konečného stádia renálního onemocnění (ESRD), které vyžadují použití renální substituční terapie nebo transplantace ledviny. Vyvíjí se následovně: chronická hyperglykémie diabetu propast ledvinových glomerulů, které umožňují bílkoviny v místnosti moči. V reakci na to tubulární epitel produkuje monocytový chemoatraktant protein-1 (MCP-1), který přitahuje monocyty cirkulující v renálním intersticiu. Monocyty se pak diferencují na makrofágy M1 nebo M2. Makrofágy M1 zvýšily produkci MCP-1, zatímco makrofágy M2 produkovaly transformující růstový faktor beta (TGF-β) profibrogenní. Renální fibróza negativně koreluje se samotnou rychlostí glomerulární filtrace úměrnou počtu nefronů. Snížení počtu nefronů sekundárně majorizuje proteinurii nástupem ložiskových lézí segmentální glomerulosklerózy. Produkce MCP-1 se zvyšuje s renální proteinurií, protože M1 makrofágy produkující ledviny posilují produkci MCP-1 a fibróza se zhoršuje, protože M2 makrofágy infiltrují ledviny a produkují TGF-β.

Způsobem omezení renální fibrózy by bylo snížení renální monocytární infiltrace podporou diferenciace monocytů na makrofágy M2. Ačkoli jsou makrofágy M2 početnější, již neprospívají ledvinám, protože pokles makrofágů M1 snižuje renální produkci MCP-1. Ex vivo IL1-β orientuje diferenciaci monocytů směrem k makrofágům M1 a IL-4 až M2. U záporů in vivo jsou diferenciační faktory málo známé. Je pozoruhodné, že metformin a telmisartan zvyšují M2 makrofágy M1 makrofágy a snižují u lidí a myší. Navíc telmisartan snižuje proteinurii více než losartan u diabetické nefropatie u lidí a metformin snižuje množství TGF-β intrarenální myši. Tento účinek telmisartanu je nezávislý na receptoru typu 1 angiotensinu II (AT1R), protože se ho nedosáhne s losartanem.

Telmisartan je částečným agonistou receptoru gama aktivovaného peroxisomovým proliferátorem (PPARgamma), pracovním předpokladem je, že telmisartan podporuje přechod monocytů na makrofágy ve formě M2 a omezuje nábor více monocytů v ledvinách a tím proteinurii a renální fibrózu. Za účelem prokázání bude porovnána schopnost monocytů diferencovat ex vivo v makrofázích M1 nebo M2 u pacientů s diabetickou nefropatií léčených losartanem nebo telmisartanem a poté bude charakterizována role PPARgamma v přechodu monocyt/makrofág. Nakonec bude porovnáno vylučování aminoterminálního propeptidu prokolagenu typu 3 (PIIINP), považovaného za marker renální fibrózy u pacientů užívajících losartan nebo telmisartan, močí.