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小儿克罗恩病患者开始抗肿瘤坏死因子（抗 TNF）治疗时低剂量口服甲氨蝶呤 (COMBINE)

2023年4月10日 更新者：University of North Carolina, Chapel Hill

一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心实用临床试验，以评估低剂量口服甲氨蝶呤对小儿克罗恩病患者开始抗 TNF 治疗的有效性

本研究的目的是确定在抗 TNF 治疗中加入低剂量甲氨蝶呤是否比单独使用抗 TNF 治疗更有效地诱导和维持克罗恩病儿童的无类固醇缓解。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

总体研究持续时间：6 年多中心研究：最多 42 个中心

受试者数量：425 每个受试者的治疗时间：长达 156 周（3 年）

主要终点是治疗失败的时间。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

306

阶段

  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Alabama
      • Birmingham、Alabama、美国、35233
        • Children's of Alabama
    • California
      • Alto、California、美国、94304
        • Stanford Children's Health
    • Connecticut
      • New Haven、Connecticut、美国、06510
        • Yale-New Haven Children's Hospital
    • Delaware
      • Wilmington、Delaware、美国、19803
        • Nemours Children's Health System - Wilmington
    • Florida
      • Jacksonville、Florida、美国、32207
        • Nemours Children's Health System - Jacksonville
      • Miami、Florida、美国、33155
        • Nicklaus Children's Hospital
      • Orlando、Florida、美国、32827
        • Nemours Children's Health System - Orlando
    • Georgia
      • Atlanta、Georgia、美国、30329
        • Children's Healthcare of Atlanta at Egleston/Emory University
    • Illinois
      • Chicago、Illinois、美国、60611
        • Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
    • Indiana
      • Indianapolis、Indiana、美国、46202
        • Riley Hospital for Children
    • Iowa
      • Iowa City、Iowa、美国、52242
        • University of Iowa Children's Hospital
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02115
        • Boston Children's Hospital
      • Boston、Massachusetts、美国、02114
        • MassGeneral Hospital for Children
    • Michigan
      • Ann Arbor、Michigan、美国、48109
        • University of Michigan | CS Mott Children's Hospital
    • Missouri
      • Kansas City、Missouri、美国、64108
        • Children's Mercy Hospital
      • Saint Louis、Missouri、美国、63104
        • Cardinal Glennon Children's Medical Center
      • Saint Louis、Missouri、美国、63110
        • St. Louis Children's Hospital | Washington University
    • Nebraska
      • Omaha、Nebraska、美国、68114
        • Children's Hospital and Medical Center Omaha
    • New York
      • New York、New York、美国、10029
        • Mount Sinai Kravis Children's Hospital
      • Syracuse、New York、美国、13210
        • Upstate Golisano Children's Hospital
    • North Carolina
      • Chapel Hill、North Carolina、美国、27514
        • University of North Carolina at Chapel Hill
      • Charlotte、North Carolina、美国、28203
        • Levine Children's Hospital
    • Ohio
      • Cincinnati、Ohio、美国、45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
      • Cleveland、Ohio、美国、44106
        • Rainbow Babies & Children's Hospital
      • Columbus、Ohio、美国、43205
        • Nationwide Children's Hospital
      • Dayton、Ohio、美国、45404
        • Dayton Children's Hospital
    • Oklahoma
      • Oklahoma City、Oklahoma、美国、73104
        • Oklahoma University Medical Center
    • Tennessee
      • Nashville、Tennessee、美国、37232
        • Monroe Carell Jr. Children's Hospital at Vanderbilt
    • Vermont
      • Burlington、Vermont、美国、05401
        • The University of Vermont Children's Hospital
    • Virginia
      • Fairfax、Virginia、美国、22031
        • Pediatric Specialists Of Virginia
      • Norfolk、Virginia、美国、23507
        • Children's Hospital of The King's Daughters
    • Wisconsin
      • Milwaukee、Wisconsin、美国、53226
        • Children's Hospital of Wisconsin

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

不超过 20年 (孩子、成人)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 小儿克罗恩病 (PCD) 患者，< 21 岁，≥20 公斤，开始使用英夫利昔单抗或阿达木单抗（包括生物仿制药）进行抗 TNF 治疗。
  • 克罗恩病 (CD) 的诊断由主治临床医生确认，并根据标准临床标准（放射照相术、内窥镜检查、组织学）确定。
  • 能够为 18-20 岁的患者提供父母许可和儿童同意（如适用）或成人同意。

排除标准：

  • 先前使用抗 TNF 或其他 CD 生物疗法
  • 缺乏可以邮寄研究药物的稳定家庭住址
  • 预期在研究中心进行的短期随访（家庭搬迁计划、过渡到成人 GI（胃肠）提供者等）。 预计在入组后 12 个月内离开诊所的患者不应入组。
  • 并发盆腔或腹部脓肿。 腹部或盆腔脓肿的近期病史（已得到控制）不排除受试者。
  • 既往腹腔内手术无临床显着复发（即无临床显着复发） 开始服用抗肿瘤坏死因子用于术后预防或仅为内镜复发的患者不应包括在内）
  • 在过去 30 天内收到活病毒疫苗
  • 当地调查员确定的怀孕、计划怀孕或高怀孕风险
  • 哺乳
  • 在接受研究药物治疗时拒绝保持禁欲或使用 2 种避孕方法（针对女性患者）
  • 性别和年龄的 BMI > 98%
  • 已知的先前或并发的恶性肿瘤（除了被认为手术治愈的恶性肿瘤，5 年内没有复发的证据）。 基底细胞癌或鳞状细胞癌的近期病史，被认为是手术治愈的，不排除受试者。近期有结肠腺瘤或发育不良病变病史的人应排除在外。
  • 已知的大量饮酒（每周超过 7 杯）
  • 血清白蛋白 < 2.5 g/dl 的患者
  • 白细胞计数 (WBC) < 3.0 x109th/L 的患者
  • 血小板计数 < 100 x109th/L 的患者
  • 肝酶（AST 或 ALT）初始升高超过正常限度 1.5 倍的患者
  • 已知患有艰难梭菌 (C. difficile) 活动性感染的患者 艰难梭菌）（基于临床医生评估的未经治疗的感染不适用于通过当前或先前治疗控制的定植或感染。）
  • 既往有肝病的患者
  • 预先存在肾功能不全的患者（<10 岁儿童肌酐 > 0.8，10-18 岁儿童肌酐 > 1.2 mg/dl，18 岁及以上成人肌酐 > 1.5 mg/dl）。
  • 除了控制良好的哮喘之外，患有其他慢性肺部疾病的患者
  • 目前正在接受以下药物之一的治疗：丙磺舒 (Probalan)、阿维A (Soriatane)、链脲佐菌素 (Zanosar)、硫唑嘌呤 (Imuran、Azasan)、6-巯基嘌呤 (Purinethol、Purixan)
  • 对患者/家属参与研究能力的其他担忧

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：三倍

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：甲氨蝶呤

甲氨蝶呤（10、12.5 或 15 毫克），每周一次。 基于体重的剂量。 昂丹司琼 (4 mg)，每周两次，在甲氨蝶呤给药前 1 小时和甲氨蝶呤给药后的早晨。

每日叶酸（1 毫克）
药品：甲氨蝶呤
  1. 口服甲氨蝶呤 (MTX)：对于 ≥ 40 公斤的儿童，每周剂量为 15 毫克，对于 30 至 30 岁的儿童，每周剂量为 12.5 毫克
  2. 每周两次，将提供 4 毫克剂量的昂丹司琼作为预防恶心的预处理（研究提供者可以根据临床判断选择退出该成分）。
  3. 将提供每天 1 毫克剂量的叶酸。 这将有助于降低 MTX 组出现副作用的风险。

药物包将包含 3 个月的每种药物供应量。 将每 3 个月补充一次直到第 156 周，除非未能诱导和维持缓解、出现不可接受的毒性、女性参与者怀孕或参与者未能参加预定的研究访问。

其他名称：
  • 甲氨蝶呤钠
安慰剂比较：糖丸（安慰剂）

甲氨蝶呤安慰剂，每周一次。 昂丹司琼安慰剂，每周两次，甲氨蝶呤安慰剂给药前 1 小时和甲氨蝶呤安慰剂给药后的早晨。

每日叶酸（1 毫克）
其他：糖丸（安慰剂）
  1. 甲氨蝶呤安慰剂：每周剂量将模拟甲氨蝶呤。
  2. 昂丹司琼安慰剂：每周剂量将模仿昂丹司琼（研究提供者可以根据临床判断选择退出该成分）。
  3. 每天将提供 1 mg 剂量的叶酸以维持致盲。

药物包将包含 3 个月的每种药物供应量。 将每 3 个月补充一次直到第 156 周，除非未能诱导和维持缓解、出现不可接受的毒性、女性参与者怀孕或参与者未能参加预定的研究访问。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
经历治疗失败的参与者百分比
大体时间：从随机分组到治疗失败，评估长达 3 年。

治疗失败定义如下：

  1. 到第 26 周就诊时未能达到缓解（短期儿科克罗恩病活动指数 [SPCDAI] < 15）；
  2. 如果研究开始于类固醇，未能在第 16 周前完成类固醇减量；
  3. 短期儿科克罗恩病活动指数 (SPCDAI) ≥ 15 归因于活动性克罗恩病，在第 26 周访问后连续两次或更多次访问。 由于非炎症性肠病 (IBD) 原因导致的 SPCDAI 升高（≥ 15）不计入此结果；
  4. 第 25 周后因活动性炎症性肠病或腹部手术住院；
  5. 使用口服泼尼松或泼尼松龙、肠内释放布地奈德或静脉注射 (IV) 甲基泼尼松龙累计超过 10 周，超过 16 周；
  6. 因缺乏有效性或毒性而停用抗 TNF 剂和/或研究药物。
从随机分组到治疗失败，评估长达 3 年。

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
平均患者报告结果测量和信息系统 (PROMIS) 疼痛干扰 T 评分 - 52 周
大体时间：随机分组第 52 周

T 分数是一个连续变量。 一般人群的平均值为 50 (SD=10)。 高于 50 的分数表示高于平均疼痛干扰，低于 50 的分数表示低于平均疼痛干扰。 许多 PROMIS 域的最小重要差异 (MID) 在 2 到 6 的范围内。

研究人员将比较治疗组之间第 52 周时 PROMIS 疼痛干扰 T 分数的平均值。
随机分组第 52 周
平均患者报告结果测量和信息系统 (PROMIS) 疼痛干扰 T 评分 - 第 104 周
大体时间：随机分组后 104 周

T 分数是一个连续变量。 一般人群的平均值为 50 (SD=10)。 高于 50 的分数表示高于平均疼痛干扰，低于 50 的分数表示低于平均疼痛干扰。 许多 PROMIS 域的最小重要差异 (MID) 在 2 到 6 的范围内。

研究人员将在第 104 周比较治疗组之间 PROMIS 疼痛干扰 T 分数的平均值
随机分组后 104 周
平均 PROMIS（患者报告结果测量和信息系统）疲劳 T 评分 - 第 52 周
大体时间：随机化第 52 周

T 分数是一个连续变量。 一般人群的平均值为 50 (SD=10)。 高于 50 的分数表示高于平均疲劳度，低于 50 分表示低于平均疲劳度。 许多 PROMIS 域的最小重要差异 (MID) 在 2 到 6 的范围内。

研究人员将比较治疗组之间第 52 周的 PROMIS 疲劳 T 分数的平均值
随机化第 52 周
平均 PROMIS（患者报告结果测量和信息系统）疲劳 T 评分 - 第 104 周
大体时间：随机分组后 104 周

T 分数是一个连续变量。 一般人群的平均值为 50 (SD=10)。 高于 50 的分数表示高于平均疲劳度，低于 50 分表示低于平均疲劳度。 许多 PROMIS 域的最小重要差异 (MID) 在 2 到 6 的范围内。

研究人员将比较治疗组之间第 104 周的 PROMIS 疲劳 T 分数的平均值
随机分组后 104 周
抗 TNF 抗体阳性患者的百分比
大体时间：随机分组后 6 个月至 2 年
将使用卡方检验比较两个治疗组之间抗 TNF 抗体阳性患者的百分比。
随机分组后 6 个月至 2 年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

University of North Carolina, Chapel Hill

合作者

Patient-Centered Outcomes Research Institute
National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS)
National Institutes of Health (NIH)
Children's Hospital Medical Center, Cincinnati
The Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust
ImproveCareNow (ICN)
Grifols Diagnostics Solutions, Inc

调查人员

  • 研究主任：Michael D Kappelman, MD、University of North Carolina, Chapel Hill

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2016年10月1日

初级完成 (实际的)

2022年4月7日

研究完成 (实际的)

2022年4月7日

研究注册日期

首次提交

2016年4月27日

首先提交符合 QC 标准的

2016年5月11日

首次发布 (估计)

2016年5月16日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2023年4月12日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年4月10日

最后验证

2022年6月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 16-0476
  • PCS-1406-18643 (其他赠款/资助编号：Patient-Centered Outcomes Research Institute (PCORI))
  • 1U19AR069525-01 (美国 NIH 拨款/合同)
  • PCD-MTX-001 (其他标识符：UNC)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

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