ACY-1215 联合 BCR 通路抑制剂治疗复发性 CLL

纳入标准：

• 参与者必须已确认 CLL/SLL 在至少一种先前治疗后复发并且目前需要根据 IWCLL 2008 标准进行治疗
• 年龄 ≥ 18
• ECOG体能状态≤2（Karnofsky≥60%，见附录A）
• 仅适用于伊布替尼组：参与者目前不得因任何原因需要持续抗凝，或在入组后 6 个月内发生过任何大出血事件

• 参与者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1000 K/μL 和血小板计数 > 30,000 K/μL，与输血支持无关。
  • 总胆红素 < 2X 机构正常上限 (ULN) 除非主要是间接的，因此可能是由于溶血或吉尔伯特综合征
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ ibrutinib 组正常机构上限的 3 倍；在 idelalisib 臂的正常范围内
  • 肌酐 < 2X ULN
• 参与者必须患有可测量的疾病，包括至少以下一项：绝对 B 细胞计数 > 5000/uL，或淋巴结肿大，至少一个淋巴结长轴 > 2 cm，或可触及的脾肿大，或血细胞减少（Hb < 11 g /dL 或血小板 < 100K) 伴有骨髓浸润
• 本研究方案中研究的药物对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前和研究参与期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 在本方案中接受治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间和完成治疗后 4 个月内使用充分的避孕措施。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 在进入研究前 2 周内接受过化疗或放疗的参与者，或因提前 2 周以上服用药物而导致的不良事件尚未恢复的参与者。
• 正在接受任何其他研究药物的参与者。
• 先前使用 HDAC 抑制剂治疗。
• 对 ibrutinib 或 idelalisib 有不良耐受史的参与者不应加入含有该药物的组，但可以加入另一组。 必须同意不与他人分享研究药物。
• 需要任何 CYP3A4 强诱导剂或抑制剂的药物或物质的参与者不符合资格。 那些可能会停用这些药物的人在 7 天的清除期后符合资格。 . 允许使用轻度或中度 CYP3A4 诱导剂或抑制剂，但中度抑制剂需要减少依鲁替尼的剂量（参见第 5.5 节）。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 ACY-1215 以及 ibrutinib 和 idelalisib 对发育中的胎儿或新生儿的影响未知。 如果母亲接受本研究方案的治疗，则应停止母乳喂养。
• 接受 CYP3A4 调节抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性参与者不符合条件，因为可能与 ACY-1215、ibrutinib 或 idelalisib 发生药代动力学相互作用。 此外，这些参与者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的参与者进行适当的研究。
• 需要针对另一种癌症进行积极化疗的参与者。 需要激素治疗或放射治疗的患者可根据具体情况考虑入组。
• 筛选时使用 Fridericia 公式 (QTcF) 值 > 480 毫秒校正 QT 间期；长 QTc 综合征或室性心律失常的家族史或个人史，包括筛选时的室性二联律；药物引起的 QTc 间期延长的既往病史或需要使用已知或怀疑会在 ECG 上产生 QTc 间期延长的药物进行治疗。
• 乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原或核心抗体阳性；对于 idelalisib 臂，已知或疑似活动性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染。 在 ibrutinib 组中，乙型肝炎表面抗原阳性的患者可以接受适当治疗并参加本研究，只要他们的 HBV DNA/病毒载量检测不到即可。 hepB 核心抗体阳性和表面抗原阴性的患者符合依鲁替尼组的资格，丙型肝炎患者也是如此。
• 需要用华法林或维生素 K 拮抗剂抗凝的受试者被排除在依鲁替尼组之外。 如果之前服用过这些药物并进行了转换，则 INR 必须在入组前 7 天内保持正常。
• 参加依鲁替尼组的受试者不得在 14 天内进行过大手术，或在 7 天内进行过小手术。
• 参与者必须能够吞服药丸。