ACY-1215 v kombinaci s inhibitory BCR dráhy u recidivující CLL

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít potvrzenou recidivu CLL/SLL po alespoň jedné předchozí terapii a v současné době potřebují léčbu podle kritérií IWCLL 2008
• Věk ≥ 18
• Stav výkonu ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, viz příloha A)
• Pouze pro rameno s ibrutinibem: účastníci v současné době z jakéhokoli důvodu nesmějí vyžadovat pokračující antikoagulaci nebo u nich během 6 měsíců od zařazení do studie došlo k závažným krvácivým příhodám.

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1000 K/μL a počet krevních destiček > 30 000 K/μL nezávisle na transfuzní podpoře.
  • celkový bilirubin < 2X ústavní horní hranice normálu (ULN), pokud není převážně nepřímý, a proto pravděpodobně způsoben hemolýzou nebo Gilbertovým syndromem
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3X institucionální horní hranice normálu pro rameno s ibrutinibem; v normálních mezích na rameni idelalisibu
  • kreatinin < 2X ULN
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění, včetně alespoň jednoho z následujících: absolutní počet B buněk > 5000/ul, NEBO lymfadenopatie s alespoň jednou lymfatickou uzlinou > 2 cm v dlouhé ose, NEBO hmatatelná splenomegalie, NEBO cytopenie (Hb < 11 g /dl nebo trombocyty < 100K) spolu s infiltrací kostní dřeně
• Účinky léků studovaných v tomto výzkumném protokolu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání léčby.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 2 týdnů před vstupem do studie, nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích účinků v důsledku činidel podaných více než 2 týdny dříve.
• Účastníci, kteří přijímají další vyšetřovací agenty.
• Předchozí léčba inhibitorem HDAC.
• Účastníci s anamnézou špatné tolerance k ibrutinibu nebo idelalisibu by neměli být zařazeni do ramene obsahujícího tento lék, ale mohou být zařazeni do druhého ramene. Musíte souhlasit, že nebudete sdílet studijní léky s jinou osobou.
• Účastníci vyžadující jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4, nejsou způsobilí. Ti, kteří mohou přerušit tyto léky, mají nárok po 7denním vymývacím období. . Mírné nebo středně silné induktory nebo inhibitory CYP3A4 jsou povoleny, ale středně silné inhibitory budou vyžadovat snížení dávky ibrutinibu (viz bod 5.5).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože ACY-1215, stejně jako ibrutinib a idelalisib, mají neznámé účinky na vyvíjející se plod nebo novorozence. Pokud je matka léčena podle tohoto výzkumného protokolu, mělo by být kojení přerušeno.
• HIV pozitivní účastníci na antiretrovirové terapii modulující CYP3A4 nejsou vhodní z důvodu potenciálu farmakokinetických interakcí s ACY-1215, ibrutinibem nebo idelalisibem. Kromě toho jsou tito účastníci vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U účastníků, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Účastníci, kteří vyžadují aktivní chemoterapii pro jinou rakovinu. Osoby vyžadující hormonální terapii nebo radiační terapii mohou být zváženy pro zařazení případ od případu.
• Opravený interval QT pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) hodnota > 480 ms při screeningu; rodinná nebo osobní anamnéza syndromu dlouhého QTc nebo ventrikulárních arytmií včetně ventrikulární bigeminie při screeningu; předchozí anamnéza lékem indukovaného prodloužení QTc nebo potřeba léčby léky, o kterých je známo nebo je podezření, že způsobují prodloužené QTc intervaly na EKG.
• Pozitivní povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV) nebo jádrová protilátka; a známou nebo suspektní aktivní infekci virem hepatitidy C (HCV) pro rameno s idelalisibem. V rameni s ibrutinibem mohou být pacienti s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B náležitě léčeni a zařazeni do této studie, pokud je jejich HBV DNA/virová zátěž nedetekovatelná. Pacienti pozitivní na jádrovou protilátku hepB a negativní na povrchový antigen jsou způsobilí pro rameno s ibrutinibem, stejně jako pacienti s hepatitidou C.
• Subjekty vyžadující antikoagulaci warfarinem nebo antagonisty vitaminu K jsou vyloučeny z ramene s ibrutinibem. Pokud jste dříve užívali tyto léky a přešli na ně, INR musí být normální 7 dní před zařazením.
• Subjekty zařazené do ramene s ibrutinibem nesměly podstoupit větší chirurgický zákrok do 14 dnů nebo menší chirurgický zákrok do 7 dnů.
• Účastník musí být schopen polykat pilulky.