ACY-1215 in Kombination mit BCR-Pathway-Inhibitoren bei rezidivierter CLL

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen einen bestätigten CLL/SLL-Rückfall nach mindestens einer vorangegangenen Therapie aufweisen und derzeit gemäß den IWCLL-2008-Kriterien behandlungsbedürftig sein
• Alter ≥ 18
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, siehe Anhang A)
• Nur für den Ibrutinib-Arm: Die Teilnehmer dürfen derzeit aus keinem Grund eine laufende Antikoagulation benötigen oder innerhalb von 6 Monaten nach der Aufnahme größere Blutungsereignisse gehabt haben

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1000 K/μl und Thrombozytenzahl > 30.000 K/μl unabhängig von der Transfusionsunterstützung.
  • Gesamtbilirubin < 2x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern nicht überwiegend indirekt und daher wahrscheinlich auf Hämolyse oder Gilbert-Syndrom zurückzuführen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts für den Ibrutinib-Arm; innerhalb normaler Grenzen im Idelalisib-Arm
  • Kreatinin < 2X ULN
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, einschließlich mindestens einer der folgenden: eine absolute B-Zellzahl > 5000/uL, ODER Lymphadenopathie mit mindestens einem Lymphknoten > 2 cm in der Längsachse, ODER tastbare Splenomegalie, ODER Zytopenien (Hb < 11 g /dL oder Blutplättchen < 100K) zusammen mit einer Knochenmarkinfiltration
• Die Auswirkungen der in diesem Forschungsprotokoll untersuchten Medikamente auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Behandlung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 2 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Vorherige Therapie mit einem HDAC-Hemmer.
• Teilnehmer mit einer schlechten Toleranz gegenüber Ibrutinib oder Idelalisib in der Vorgeschichte sollten nicht in den Arm aufgenommen werden, der dieses Medikament enthält, können aber in den anderen Arm aufgenommen werden. Muss zustimmen, die Studienmedikation nicht mit einer anderen Person zu teilen.
• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen benötigen, die starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Diejenigen, die diese Medikamente absetzen können, sind nach einer 7-tägigen Auswaschphase berechtigt. . Leichte oder mäßige Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 sind zulässig, aber mäßige Inhibitoren erfordern eine Dosisreduktion von Ibrutinib (siehe Abschnitt 5.5).
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da ACY-1215 sowie Ibrutinib und Idelalisib unbekannte Auswirkungen auf einen sich entwickelnden Fötus oder ein Neugeborenes haben. Das Stillen sollte abgebrochen werden, wenn die Mutter gemäß diesem Forschungsprotokoll behandelt wird.
• HIV-positive Teilnehmer unter einer CYP3A4-modulierenden antiretroviralen Therapie sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit ACY-1215, Ibrutinib oder Idelalisib nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Teilnehmern ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie behandelt werden. Geeignete Studien werden bei Teilnehmern durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist.
• Teilnehmer, die eine aktive Chemotherapie für einen anderen Krebs benötigen. Personen, die eine Hormontherapie oder Strahlentherapie benötigen, können von Fall zu Fall für die Aufnahme in Betracht gezogen werden.
• Korrigiertes QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) Wert > 480 ms beim Screening; Familien- oder persönliche Vorgeschichte von Long-QTc-Syndrom oder ventrikulären Arrhythmien einschließlich ventrikulärer Bigeminie beim Screening; Vorgeschichte einer arzneimittelinduzierten QTc-Verlängerung oder die Notwendigkeit einer Behandlung mit Medikamenten, von denen bekannt ist oder vermutet wird, dass sie verlängerte QTc-Intervalle im EKG hervorrufen.
• Positives Oberflächenantigen des Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Kernantikörper; und bekannter oder vermuteter aktiver Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion für den Idelalisib-Arm. Im Ibrutinib-Arm können Patienten mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen angemessen behandelt und in diese Studie aufgenommen werden, solange ihre HBV-DNA/Viruslast nicht nachweisbar ist. Patienten, die positiv auf hepB-Core-Antikörper und negativ auf Oberflächenantigen sind, kommen für den Ibrutinib-Arm in Frage, ebenso wie Patienten mit Hepatitis C.
• Patienten, die eine Antikoagulation mit Warfarin oder Vitamin-K-Antagonisten benötigen, sind aus dem Ibrutinib-Arm ausgeschlossen. Wenn Sie diese Medikamente zuvor eingenommen und umgestellt haben, muss die INR 7 Tage vor der Aufnahme normal sein.
• Probanden, die sich in den Ibrutinib-Arm einschreiben, dürfen sich innerhalb von 14 Tagen keiner größeren Operation oder innerhalb von 7 Tagen einer kleinen Operation unterzogen haben.
• Der Teilnehmer muss in der Lage sein, Tabletten zu schlucken.