ACY-1215 en association avec des inhibiteurs de la voie BCR dans la LLC récidivante

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir confirmé une rechute de LLC/SLL après au moins un traitement antérieur et avoir actuellement besoin d'un traitement selon les critères IWCLL 2008
• Âge ≥ 18
• Statut de performance ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, voir Annexe A)
• Pour le bras ibrutinib uniquement : les participants ne doivent pas actuellement nécessiter d'anticoagulation continue pour quelque raison que ce soit, ou avoir eu des événements hémorragiques majeurs dans les 6 mois suivant l'inscription

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Numération absolue des neutrophiles (ANC) > 1 000 K/μL et numération plaquettaire > 30 000 K/μL indépendamment de l'assistance transfusionnelle.
  • bilirubine totale < 2X limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) à moins qu'elle ne soit principalement indirecte et donc probablement due à une hémolyse ou au syndrome de Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 X la limite supérieure institutionnelle de la normale pour le bras ibrutinib ; dans les limites normales dans le bras idélalisib
  • créatinine < 2X LSN
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable, y compris au moins l'un des éléments suivants : un nombre absolu de lymphocytes B > 5000/uL, OU une lymphadénopathie avec au moins un ganglion lymphatique > 2 cm dans l'axe long, OU une splénomégalie palpable, OU des cytopénies (Hb < 11 g /dL ou plaquettes < 100K) avec infiltration de la moelle osseuse
• Les effets des médicaments étudiés dans ce protocole de recherche sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration du traitement.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Participants ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant leur entrée dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 2 semaines auparavant.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur d'HDAC.
• Les participants ayant des antécédents de faible tolérance à l'ibrutinib ou à l'idélalisib ne doivent pas être inclus dans le bras contenant ce médicament, mais peuvent être inclus dans l'autre bras. Doit accepter de ne pas partager les médicaments de l'étude avec une autre personne.
• Les participants nécessitant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4 ne sont pas éligibles. Ceux qui peuvent arrêter ces médicaments sont éligibles après une période de sevrage de 7 jours. . Les inducteurs ou inhibiteurs légers ou modérés du CYP3A4 sont autorisés mais les inhibiteurs modérés nécessiteront une réduction de la dose d'ibrutinib (voir rubrique 5.5).
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'ACY-1215, ainsi que l'ibrutinib et l'idélalisib, ont des effets inconnus sur le développement du fœtus ou du nouveau-né. L'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée selon ce protocole de recherche.
• Les participants séropositifs sous traitement antirétroviral modulant le CYP3A4 ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec l'ACY-1215, l'ibrutinib ou l'idélalisib. De plus, ces participants courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec une thérapie suppressive de la moelle osseuse. Des études appropriées seront entreprises chez les participants recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• Participants nécessitant une chimiothérapie active pour un autre cancer. Ceux qui nécessitent une hormonothérapie ou une radiothérapie peuvent être considérés pour l'inscription au cas par cas.
• Intervalle QT corrigé à l'aide de la valeur de la formule de Fridericia (QTcF) > 480 msec lors du dépistage ; antécédents familiaux ou personnels de syndrome du QTc long ou d'arythmies ventriculaires, y compris bigéminisme ventriculaire lors du dépistage ; antécédents d'allongement de l'intervalle QTc d'origine médicamenteuse ou nécessité d'un traitement avec des médicaments connus ou soupçonnés d'allonger l'intervalle QTc à l'ECG.
• Antigène de surface positif du virus de l'hépatite B (VHB) ou anticorps central ; et infection active connue ou suspectée par le virus de l'hépatite C (VHC), pour le bras idélalisib. Dans le bras ibrutinib, les patients avec un antigène de surface de l'hépatite B positif peuvent être traités de manière appropriée et inclus dans cette étude tant que leur ADN VHB/charge virale est indétectable. Les patients positifs pour l'anticorps anti-hepB core et négatifs pour l'antigène de surface sont éligibles pour le bras ibrutinib, tout comme les patients atteints d'hépatite C.
• Les sujets nécessitant une anticoagulation avec de la warfarine ou des antagonistes de la vitamine K sont exclus du bras ibrutinib. Si vous avez déjà pris ces médicaments et changé, l'INR doit être normal pendant 7 jours avant l'inscription.
• Les sujets inscrits dans le bras ibrutinib ne doivent pas avoir subi de chirurgie majeure dans les 14 jours, ni de chirurgie mineure dans les 7 jours.
• Le participant doit être capable d'avaler des pilules.