ACY-1215 в комбинации с ингибиторами пути BCR при рецидиве ХЛЛ

Критерии включения:

• Участники должны иметь подтвержденный рецидив ХЛЛ/СЛЛ после хотя бы одной предшествующей терапии и в настоящее время нуждаются в лечении по критериям IWCLL 2008.
• Возраст ≥ 18 лет
• Функциональный статус ECOG ≤2 (по Карновскому ≥60%, см. Приложение A)
• Только для группы ибрутиниба: участники в настоящее время не должны нуждаться в постоянной антикоагулянтной терапии по какой-либо причине или иметь какие-либо серьезные кровотечения в течение 6 месяцев после включения.

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) > 1000 K/мкл и количество тромбоцитов > 30 000 K/мкл независимо от трансфузионной поддержки.
  • общий билирубин < 2-кратного установленного верхнего предела нормы (ВГН), если только он не является преимущественно непрямым и, следовательно, вероятно, обусловлен гемолизом или синдромом Жильбера.
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3X установленный верхний предел нормы для группы ибрутиниба; в пределах нормы в группе иделалисиба
  • креатинин < 2X ULN
• У участников должно быть измеримое заболевание, в том числе по крайней мере одно из следующего: абсолютное количество В-клеток > 5000/мкл, ИЛИ лимфаденопатия с по крайней мере одним лимфатическим узлом > 2 см по длинной оси, ИЛИ пальпируемая спленомегалия, ИЛИ цитопения (Hb < 11 г). /дл или тромбоциты < 100К) вместе с инфильтрацией костного мозга
• Влияние препаратов, изучаемых в этом протоколе исследования, на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения лечения.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Участники, прошедшие химиотерапию или лучевую терапию в течение 2 недель до включения в исследование, или те, кто не оправился от нежелательных явлений из-за агентов, введенных более чем за 2 недели до этого.
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Предшествующая терапия ингибитором HDAC.
• Участники с плохой переносимостью ибрутиниба или иделалисиба в анамнезе не должны быть включены в группу, содержащую этот препарат, но могут быть включены в другую группу. Должен согласиться не делиться исследуемым лекарством с другим лицом.
• Участники, которым требуются какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными индукторами или ингибиторами CYP3A4, не допускаются. Те, кто может прекратить прием этих препаратов, имеют право на участие после 7-дневного периода вымывания. . Разрешены легкие или умеренные индукторы или ингибиторы CYP3A4, но умеренные ингибиторы потребуют снижения дозы ибрутиниба (см. раздел 5.5).
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что ACY-1215, а также ибрутиниб и иделалисиб не обладают неизвестным влиянием на развивающийся плод или новорожденного. Грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится по этому протоколу исследования.
• ВИЧ-позитивные участники, получающие антиретровирусную терапию, модулирующую изофермент CYP3A4, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с ACY-1215, ибрутинибом или иделалисибом. Кроме того, эти участники подвергаются повышенному риску смертельных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены среди участников, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Участники, которым требуется активная химиотерапия для лечения другого рака. Те, кому требуется гормональная терапия или лучевая терапия, могут рассматриваться для зачисления в каждом конкретном случае.
• Скорректированный интервал QT с использованием формулы Фридериции (QTcF) значение > 480 мс при скрининге; семейный или личный анамнез синдрома удлиненного интервала QTc или желудочковых аритмий, включая желудочковую бигеминию при скрининге; наличие в анамнезе лекарственно-индуцированного удлинения интервала QTc или необходимости лечения препаратами, о которых известно или предполагается, что они вызывают удлинение интервала QTc на ЭКГ.
• Положительный поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV) или сердцевинное антитело; и известная или подозреваемая активная инфекция вируса гепатита С (ВГС) для группы иделалисиба. В группе ибрутиниба пациенты с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В могут получать надлежащее лечение и включаться в это исследование до тех пор, пока их ДНК/вирусная нагрузка ВГВ не определяется. Пациенты с положительным результатом на коровые антитела против гепатита В и отрицательные на поверхностный антиген имеют право на участие в группе ибрутиниба, как и пациенты с гепатитом С.
• Субъекты, которым требуется антикоагулянтная терапия варфарином или антагонистами витамина К, исключаются из группы ибрутиниба. Если ранее вы принимали эти препараты и перешли на них, МНО должно быть нормальным в течение 7 дней до регистрации.
• Субъекты, включенные в группу ибрутиниба, не должны были подвергаться серьезным хирургическим вмешательствам в течение 14 дней или малым хирургическим вмешательствам в течение 7 дней.
• Участник должен уметь глотать таблетки.