ACY-1215 em combinação com inibidores da via BCR na LLC recidivante

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter recidiva confirmada de CLL/SLL após pelo menos uma terapia anterior e atualmente precisam de tratamento pelos critérios IWCLL 2008
• Idade ≥ 18
• Status de desempenho ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, consulte o Apêndice A)
• Somente para o braço de ibrutinibe: os participantes não devem precisar de anticoagulação contínua por qualquer motivo ou ter tido qualquer evento de sangramento importante dentro de 6 meses após a inscrição

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) > 1.000 K/μL e contagem de plaquetas > 30.000 K/μL independente do suporte transfusional.
  • bilirrubina total < 2X limite superior normal institucional (LSN), a menos que predominantemente indireta e, portanto, provavelmente devido a hemólise ou síndrome de Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3X limite superior institucional do normal para o braço de ibrutinibe; dentro dos limites normais no braço idelalisib
  • creatinina < 2X LSN
• Os participantes devem ter doença mensurável, incluindo pelo menos um dos seguintes: contagem absoluta de células B > 5.000/uL, OU linfadenopatia com pelo menos um linfonodo > 2 cm no eixo longo, OU esplenomegalia palpável, OU citopenias (Hb < 11 g /dL ou plaquetas < 100K) juntamente com infiltração da medula óssea
• Os efeitos das drogas estudadas neste protocolo de pesquisa no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração do tratamento.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Participantes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 2 semanas antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 2 semanas antes.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Terapia anterior com um inibidor de HDAC.
• Os participantes com histórico de baixa tolerância a ibrutinibe ou idelalisibe não devem ser inscritos no braço que contém esse medicamento, mas podem ser inscritos no outro braço. Deve concordar em não compartilhar a medicação do estudo com outra pessoa.
• Os participantes que necessitem de quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes indutores ou inibidores do CYP3A4 não são elegíveis. Aqueles que podem descontinuar esses medicamentos são elegíveis após um período de washout de 7 dias. . Indutores ou inibidores leves ou moderados do CYP3A4 são permitidos, mas inibidores moderados exigirão redução da dose de ibrutinibe (ver seção 5.5).
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• As mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o ACY-1215, assim como o ibrutinibe e o idelalisibe, têm efeitos desconhecidos em um feto ou recém-nascido em desenvolvimento. A amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada neste protocolo de pesquisa.
• Participantes HIV positivos em terapia antirretroviral moduladora do CYP3A4 são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com ACY-1215, ibrutinibe ou idelalisibe. Além disso, esses participantes correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em participantes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• Participantes que necessitam de quimioterapia ativa para outro câncer. Aqueles que necessitam de terapia hormonal ou radioterapia podem ser considerados para inscrição caso a caso.
• Intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) valor > 480 ms na triagem; história familiar ou pessoal de síndrome do QTc longo ou arritmias ventriculares, incluindo bigeminismo ventricular na triagem; história prévia de prolongamento do QTc induzido por drogas ou necessidade de tratamento com medicamentos conhecidos ou suspeitos de produzir intervalos QTc prolongados no ECG.
• Antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV) positivo ou anticorpo central; e infecção ativa conhecida ou suspeita pelo vírus da hepatite C (HCV), para o braço idelalisib. No braço de ibrutinibe, os pacientes com antígeno de superfície positivo para hepatite B podem ser adequadamente tratados e inscritos neste estudo, desde que seu DNA de HBV/carga viral seja indetectável. Pacientes positivos para anticorpo central hepB e negativos para antígeno de superfície são elegíveis para o braço ibrutinibe, assim como pacientes com hepatite C.
• Indivíduos que requerem anticoagulação com varfarina ou antagonistas da vitamina K são excluídos do braço ibrutinibe. Se já estiver usando esses medicamentos e trocado, o INR deve estar normal por 7 dias antes da inscrição.
• Os indivíduos inscritos no braço de ibrutinibe não devem ter feito cirurgia de grande porte em 14 dias ou cirurgia de pequeno porte em 7 dias.
• O participante deve ser capaz de engolir comprimidos.