ACY-1215 i kombination med BCR Pathway-hämmare vid återfall av KLL

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha bekräftat att CLL/SLL återfallit efter minst en tidigare behandling och för närvarande är i behov av behandling enligt IWCLL 2008 kriterier
• Ålder ≥ 18
• ECOG-prestandastatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se bilaga A)
• Endast för ibrutinib-armen: deltagare får för närvarande inte behöva pågående antikoagulering av någon anledning, eller ha haft några större blödningar inom 6 månader efter inskrivning

• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) > 1000 K/μL och trombocytantal > 30 000 K/μL oberoende av transfusionsstöd.
  • total bilirubin < 2X institutionell övre normalgräns (ULN) såvida det inte är övervägande indirekt och därför troligtvis beror på hemolys eller Gilberts syndrom
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3X institutionell övre normalgräns för ibrutinib-armen; inom normala gränser på idelalisib-armen
  • kreatinin < 2X ULN
• Deltagarna måste ha mätbar sjukdom, inklusive minst en av följande: ett absolut B-cellantal > 5000/uL, ELLER lymfadenopati med minst en lymfkörtel > 2 cm i längdaxeln, ELLER palpabel splenomegali, ELLER cytopenier (Hb < 11 g /dL eller blodplättar < 100K) tillsammans med benmärgsinfiltration
• Effekterna av de läkemedel som studeras i detta forskningsprotokoll på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män komma överens om att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad behandling.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 2 veckor innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 2 veckor tidigare.
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Tidigare behandling med en HDAC-hämmare.
• Deltagare med en historia av dålig tolerans mot antingen ibrutinib eller idelalisib bör inte registreras på den arm som innehåller det läkemedlet, utan kan skrivas in i den andra armen. Måste gå med på att inte dela studiemedicin med en annan person.
• Deltagare som behöver några mediciner eller substanser som är starka inducerare eller hämmare av CYP3A4 är inte berättigade. De som kan avbryta dessa mediciner är berättigade efter en 7 dagars tvättperiod. . Milda eller måttliga inducerare eller hämmare av CYP3A4 är tillåtna men måttliga hämmare kräver dosreduktion av ibrutinib (se avsnitt 5.5).
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom ACY-1215, såväl som både ibrutinib och idelalisib, har okända effekter på ett foster eller nyfödd under utveckling. Amning bör avbrytas om mamman behandlas enligt detta forskningsprotokoll.
• HIV-positiva deltagare på CYP3A4-modulerande antiretroviral behandling är inte kvalificerade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med ACY-1215, ibrutinib eller idelalisib. Dessutom löper dessa deltagare en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att utföras på deltagare som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat.
• Deltagare som behöver aktiv kemoterapi för annan cancer. De som behöver hormonbehandling eller strålbehandling kan övervägas för inskrivning från fall till fall.
• Korrigerade QT-intervall med Fridericias formel (QTcF)-värde > 480 msek vid screening; familje- eller personlig historia av långt QTc-syndrom eller ventrikulära arytmier inklusive ventrikulär bigeminy vid screening; tidigare anamnes på läkemedelsinducerad QTc-förlängning eller behov av behandling med läkemedel som är kända eller misstänkta för att ge förlängda QTc-intervall på EKG.
• Positivt hepatit B-virus (HBV) ytantigen eller kärnantikropp; och känd eller misstänkt aktiv hepatit C-virus (HCV)-infektion, för idelalisib-armen. På ibrutinib-armen kan patienter med positivt hepatit B-ytantigen behandlas på lämpligt sätt och inkluderas i denna studie så länge som deras HBV-DNA/virusmängd inte kan upptäckas. Patienter som är positiva för hepB-kärnantikropp och negativa för ytantigen är berättigade till ibrutinib-armen, liksom patienter med hepatit C.
• Patienter som kräver antikoagulering med warfarin eller vitamin K-antagonister utesluts från ibrutinib-armen. Om tidigare på dessa läkemedel och bytt, måste INR vara normalt i 7 dagar före inskrivning.
• Försökspersoner som registrerar sig på ibrutinib-armen får inte ha genomgått en större operation inom 14 dagar, eller mindre operation inom 7 dagar.
• Deltagaren måste kunna svälja piller.