ACY-1215 in combinazione con inibitori del percorso BCR nella CLL recidivante

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere una CLL/SLL confermata in recidiva dopo almeno una terapia precedente e attualmente necessitano di trattamento secondo i criteri IWCLL 2008
• Età ≥ 18 anni
• Performance status ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, vedere Appendice A)
• Solo per il braccio ibrutinib: i partecipanti non devono attualmente richiedere l'anticoagulazione in corso per qualsiasi motivo o hanno avuto eventi di sanguinamento maggiore entro 6 mesi dall'arruolamento

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1000 K/μL e conta piastrinica > 30.000 K/μL indipendentemente dal supporto trasfusionale.
  • bilirubina totale < 2 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) a meno che non sia prevalentemente indiretta e quindi probabilmente dovuta a emolisi o sindrome di Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3X limite superiore istituzionale normale per il braccio ibrutinib; entro i limiti normali sul braccio idelalisib
  • creatinina < 2X ULN
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile, inclusa almeno una delle seguenti: conta assoluta di cellule B > 5000/uL, O linfoadenopatia con almeno un linfonodo > 2 cm in asse lungo, O splenomegalia palpabile, O citopenia (Hb < 11 g /dL o piastrine < 100K) insieme a infiltrazione midollare
• Gli effetti dei farmaci studiati in questo protocollo di ricerca sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione del trattamento.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia entro 2 settimane prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 2 settimane prima.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• Terapia precedente con un inibitore dell'HDAC.
• I partecipanti con una storia di scarsa tolleranza a ibrutinib o idelalisib non devono essere arruolati nel braccio contenente quel farmaco, ma possono essere arruolati nell'altro braccio. Deve accettare di non condividere il farmaco oggetto dello studio con un'altra persona.
• I partecipanti che richiedono farmaci o sostanze che sono forti induttori o inibitori del CYP3A4 non sono idonei. Coloro che possono interrompere questi farmaci sono idonei dopo un periodo di sospensione di 7 giorni. . Sono consentiti induttori o inibitori lievi o moderati del CYP3A4, ma gli inibitori moderati richiederanno una riduzione della dose di ibrutinib (vedere paragrafo 5.5).
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché ACY-1215, così come ibrutinib e idelalisib, hanno effetti sconosciuti su un feto o neonato in via di sviluppo. L'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata secondo questo protocollo di ricerca.
• I partecipanti HIV-positivi in ​​terapia antiretrovirale modulante CYP3A4 non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con ACY-1215, ibrutinib o idelalisib. Inoltre, questi partecipanti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Saranno intrapresi studi appropriati nei partecipanti che ricevono terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• - Partecipanti che richiedono chemioterapia attiva per un altro tumore. Coloro che richiedono terapia ormonale o radioterapia possono essere presi in considerazione per l'arruolamento caso per caso.
• Intervallo QT corretto utilizzando il valore della formula di Fridericia (QTcF) > 480 msec allo screening; storia familiare o personale di sindrome del QTc lungo o aritmie ventricolari inclusa bigeminismo ventricolare allo screening; storia precedente di prolungamento dell'intervallo QTc indotto da farmaci o necessità di trattamento con farmaci noti o sospettati di produrre intervalli QTc prolungati all'ECG.
• Antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV) positivo o anticorpo centrale; e infezione attiva nota o sospetta da virus dell'epatite C (HCV), per il braccio idelalisib. Nel braccio ibrutinib, i pazienti con antigene di superficie dell'epatite B positivo possono essere opportunamente trattati e arruolati in questo studio a condizione che il loro HBV DNA/carica virale non sia rilevabile. I pazienti positivi per l'anticorpo core dell'epatite B e negativi per l'antigene di superficie sono idonei per il braccio ibrutinib, così come i pazienti con epatite C.
• I soggetti che richiedono anticoagulanti con warfarin o antagonisti della vitamina K sono esclusi dal braccio ibrutinib. Se in precedenza si assumevano questi farmaci e si passava, l'INR deve essere normale per 7 giorni prima dell'arruolamento.
• I soggetti arruolati nel braccio ibrutinib non devono aver subito un intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni o un intervento chirurgico minore entro 7 giorni.
• Il partecipante deve essere in grado di deglutire le pillole.