ACY-1215 in combinatie met BCR-routeremmers bij recidiverende CLL

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een CLL/SLL-terugval hebben bevestigd na ten minste één eerdere therapie en momenteel behandeling nodig hebben volgens de IWCLL-criteria van 2008
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• ECOG-prestatiestatus ≤2 (Karnofsky ≥60%, zie bijlage A)
• Alleen voor de ibrutinib-arm: deelnemers mogen op dit moment om welke reden dan ook geen aanhoudende antistolling nodig hebben of binnen 6 maanden na inschrijving ernstige bloedingen hebben gehad

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1000 K/μL en aantal bloedplaatjes > 30.000 K/μL onafhankelijk van transfusieondersteuning.
  • totaal bilirubine < 2X institutionele bovengrens van normaal (ULN) tenzij overwegend indirect en daarom waarschijnlijk te wijten aan hemolyse of het syndroom van Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3X institutionele bovengrens van normaal voor ibrutinib-arm; binnen normale grenzen op de idelalisib-arm
  • creatinine < 2X ULN
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, waaronder ten minste een van de volgende: een absoluut aantal B-cellen > 5000/uL, OF lymfadenopathie met ten minste één lymfeklier > 2 cm in de lengteas, OF voelbare splenomegalie, OF cytopenieën (Hb < 11 g /dL of bloedplaatjes < 100K) samen met beenmerginfiltratie
• De effecten van de geneesmiddelen die in dit onderzoeksprotocol worden bestudeerd op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van de behandeling.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of degenen die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 2 weken eerder zijn toegediend.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Voorafgaande therapie met een HDAC-remmer.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van slechte tolerantie voor ibrutinib of idelalisib mogen niet worden ingeschreven op de arm die dat geneesmiddel bevat, maar mogen worden ingeschreven op de andere arm. Moet ermee instemmen om studiemedicatie niet met iemand anders te delen.
• Deelnemers die medicijnen of stoffen nodig hebben die sterke inductoren of remmers van CYP3A4 zijn, komen niet in aanmerking. Degenen die deze medicijnen kunnen stopzetten, komen in aanmerking na een wash-outperiode van 7 dagen. . Lichte of matige inductoren of remmers van CYP3A4 zijn toegestaan, maar voor matige remmers is dosisverlaging van ibrutinib vereist (zie rubriek 5.5).
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat ACY-1215, evenals zowel ibrutinib als idelalisib, onbekende effecten hebben op een zich ontwikkelende foetus of pasgeborene. Borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder volgens dit onderzoeksprotocol wordt behandeld.
• Hiv-positieve deelnemers die CYP3A4-modulerende antiretrovirale therapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met ACY-1215, ibrutinib of idelalisib. Bovendien lopen deze deelnemers een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij deelnemers die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
• Deelnemers die actieve chemotherapie nodig hebben voor een andere vorm van kanker. Degenen die hormonale therapie of bestralingstherapie nodig hebben, kunnen van geval tot geval in aanmerking komen voor inschrijving.
• Gecorrigeerd QT-interval met behulp van Fridericia's formule (QTcF) waarde > 480 msec bij screening; familie- of persoonlijke voorgeschiedenis van lang-QTc-syndroom of ventriculaire aritmieën waaronder ventriculaire bigeminie bij screening; voorgeschiedenis van door geneesmiddelen geïnduceerde QTc-verlenging of de noodzaak van behandeling met medicijnen waarvan bekend is of vermoed wordt dat ze verlengde QTc-intervallen op het ECG veroorzaken.
• Positief hepatitis B-virus (HBV) oppervlakte-antigeen of kernantilichaam; en bekende of vermoede infectie met het actieve hepatitis C-virus (HCV), voor de idelalisib-arm. In de ibrutinib-arm kunnen patiënten met positief hepatitis-B-oppervlakteantigeen op passende wijze worden behandeld en in dit onderzoek worden opgenomen, zolang hun HBV-DNA/virale belasting niet detecteerbaar is. Patiënten die positief zijn voor hepB-core-antilichaam en negatief voor oppervlakte-antigeen komen in aanmerking voor de ibrutinib-arm, evenals patiënten met hepatitis C.
• Proefpersonen die antistolling met warfarine of vitamine K-antagonisten nodig hebben, zijn uitgesloten van de ibrutinib-arm. Als u eerder deze medicijnen heeft gebruikt en bent overgeschakeld, moet de INR gedurende 7 dagen voorafgaand aan de inschrijving normaal zijn.
• Proefpersonen die zich inschrijven op de ibrutinib-arm mogen niet binnen 14 dagen een grote operatie hebben ondergaan, of een kleine operatie binnen 7 dagen.
• Deelnemer moet pillen kunnen slikken.