ACY-1215 w połączeniu z inhibitorami szlaku BCR w nawrotowej PBL

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzony nawrót CLL/SLL po co najmniej jednej wcześniejszej terapii i obecnie potrzebują leczenia według kryteriów IWCLL 2008
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan sprawności ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, patrz Załącznik A)
• Tylko dla ramienia ibrutynibu: uczestnicy nie mogą obecnie wymagać ciągłego leczenia przeciwzakrzepowego z jakiegokolwiek powodu ani mieć żadnych poważnych krwawień w ciągu 6 miesięcy od włączenia

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 1000 K/μl i liczba płytek krwi > 30 000 K/μl niezależnie od wspomagania transfuzji.
  • bilirubina całkowita < 2X górna granica normy (GGN) w danej placówce, chyba że w przeważającej mierze pośrednia, a zatem prawdopodobnie spowodowana hemolizą lub zespołem Gilberta
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3X instytucjonalna górna granica normy dla ramienia ibrutynibu; w granicach normy na ramieniu idelalizybu
  • kreatynina < 2X GGN
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę, w tym co najmniej jedno z następujących: bezwzględna liczba limfocytów B > 5000/ul LUB powiększenie węzłów chłonnych z co najmniej jednym węzłem chłonnym > 2 cm w osi długiej LUB wyczuwalna splenomegalia LUB cytopenie (Hb < 11 g /dl lub płytki krwi < 100K) wraz z naciekiem szpiku kostnego
• Wpływ leków badanych w tym protokole badawczym na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu leczenia.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 2 tygodnie wcześniej.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Wcześniejsza terapia inhibitorem HDAC.
• Uczestnicy ze słabą tolerancją ibrutynibu lub idelalizybu w wywiadzie nie powinni być zapisani do ramienia zawierającego ten lek, ale mogą zostać włączeni do drugiego ramienia. Musi wyrazić zgodę na nieudostępnianie badanego leku innej osobie.
• Uczestnicy wymagający jakichkolwiek leków lub substancji, które są silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4, nie kwalifikują się. Ci, którzy mogą przerwać te leki, kwalifikują się po 7-dniowym okresie wymywania. . Łagodne lub umiarkowane induktory lub inhibitory CYP3A4 są dozwolone, ale umiarkowane inhibitory wymagają zmniejszenia dawki ibrutynibu (patrz punkt 5.5).
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ ACY-1215, jak również ibrutynib i idelalizyb, mają nieznany wpływ na rozwijający się płód lub noworodka. Karmienie piersią należy przerwać, jeśli matka jest leczona zgodnie z tym protokołem badawczym.
• Uczestnicy HIV-pozytywni w terapii przeciwretrowirusowej modulującej CYP3A4 nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z ACY-1215, ibrutynibem lub idelalizybem. Ponadto ci uczestnicy są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku kostnego. Odpowiednie badania zostaną podjęte u uczestników otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.
• Uczestnicy, którzy wymagają aktywnej chemioterapii z powodu innego nowotworu. Osoby wymagające terapii hormonalnej lub radioterapii mogą być brane pod uwagę w indywidualnych przypadkach.
• Skorygowany odstęp QT przy użyciu wzoru Fridericii (QTcF) > 480 ms podczas badania przesiewowego; rodzinna lub osobista historia zespołu wydłużonego odstępu QTc lub komorowych zaburzeń rytmu, w tym bigeminy komorowej podczas badania przesiewowego; wcześniejsza historia polekowego wydłużenia odstępu QTc lub konieczność leczenia lekami, o których wiadomo lub podejrzewa się, że powodują wydłużenie odstępów QTc w EKG.
• Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub przeciwciało rdzeniowe; oraz znane lub podejrzewane czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w ramieniu idelalizybu. W ramieniu ibrutynibu pacjenci z dodatnim wynikiem obecności antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B mogą być odpowiednio leczeni i włączani do tego badania, o ile ich miano DNA / wirusa HBV jest niewykrywalne. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał rdzeniowych hepB i ujemny na obecność antygenu powierzchniowego kwalifikują się do ramienia z ibrutynibem, podobnie jak pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C.
• Pacjenci wymagający leczenia przeciwkrzepliwego warfaryną lub antagonistami witaminy K są wykluczeni z ramienia ibrutynibu. Jeśli wcześniej stosowano te leki i zmieniono je, INR musi być w normie przez 7 dni przed włączeniem.
• Osoby zakwalifikowane do grupy otrzymującej ibrutynib nie mogły mieć w ciągu 14 dni dużego zabiegu chirurgicznego ani drobnego zabiegu chirurgicznego w ciągu 7 dni.
• Uczestnik musi być w stanie połykać tabletki.