ACY-1215 en combinación con inhibidores de la vía BCR en LLC en recaída

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener CLL/SLL recidivante confirmada después de al menos una terapia previa y actualmente necesitan tratamiento según los criterios de IWCLL 2008
• Edad ≥ 18
• Estado funcional ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, consulte el Apéndice A)
• Solo para el brazo de ibrutinib: los participantes no deben requerir actualmente anticoagulación en curso por ningún motivo, o haber tenido eventos hemorrágicos importantes dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000 K/μL y recuento de plaquetas > 30 000 K/μL independientemente del soporte transfusional.
  • bilirrubina total < 2 veces el límite superior institucional de la normalidad (ULN) a menos que sea predominantemente indirecto y, por lo tanto, probablemente debido a hemólisis o síndrome de Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 veces el límite superior institucional de lo normal para el grupo de ibrutinib; dentro de los límites normales en el brazo de idelalisib
  • creatinina < 2X LSN
• Los participantes deben tener una enfermedad medible, que incluya al menos uno de los siguientes: un recuento absoluto de células B > 5000/uL, O linfadenopatía con al menos un ganglio linfático > 2 cm en el eje longitudinal, O esplenomegalia palpable, O citopenias (Hb < 11 g /dL o plaquetas < 100K) junto con infiltración de médula ósea
• Se desconocen los efectos de los medicamentos estudiados en este protocolo de investigación sobre el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración del tratamiento.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 2 semanas antes.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Terapia previa con un inhibidor de HDAC.
• Los participantes con antecedentes de mala tolerancia a ibrutinib o idelalisib no deben inscribirse en el brazo que contiene ese fármaco, pero pueden inscribirse en el otro brazo. Debe estar de acuerdo en no compartir la medicación del estudio con otra persona.
• Los participantes que requieran medicamentos o sustancias que sean fuertes inductores o inhibidores de CYP3A4 no son elegibles. Aquellos que descontinúen estos medicamentos son elegibles después de un período de lavado de 7 días. . Se permiten inductores o inhibidores leves o moderados de CYP3A4, pero los inhibidores moderados requerirán una reducción de la dosis de ibrutinib (ver sección 5.5).
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el ACY-1215, así como el ibrutinib y el idelalisib, tienen efectos desconocidos en un feto o recién nacido en desarrollo. La lactancia materna debe interrumpirse si la madre es tratada con este protocolo de investigación.
• Los participantes VIH positivos que reciben terapia antirretroviral moduladora de CYP3A4 no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con ACY-1215, ibrutinib o idelalisib. Además, estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se llevarán a cabo estudios apropiados en participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Participantes que requieren quimioterapia activa para otro cáncer. Aquellos que requieran terapia hormonal o radioterapia pueden ser considerados para inscripción caso por caso.
• Intervalo QT corregido utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) valor > 480 ms en la selección; antecedentes familiares o personales de síndrome de QTc prolongado o arritmias ventriculares, incluido el bigeminismo ventricular en la selección; antecedentes de prolongación del intervalo QTc inducida por fármacos o la necesidad de tratamiento con medicamentos que se sabe o se sospecha que producen intervalos QTc prolongados en el ECG.
• Antígeno de superficie o anticuerpo central positivo del virus de la hepatitis B (VHB); e infección activa conocida o sospechada por el virus de la hepatitis C (VHC), para el brazo de idelalisib. En el grupo de ibrutinib, los pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B positivo pueden recibir el tratamiento adecuado y participar en este estudio siempre que su carga viral/ADN del VHB sea indetectable. Los pacientes positivos para el anticuerpo central de la hepB y negativos para el antígeno de superficie son elegibles para el brazo de ibrutinib, al igual que los pacientes con hepatitis C.
• Los sujetos que requieren anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K están excluidos del grupo de ibrutinib. Si anteriormente tomó estos medicamentos y los cambió, el INR debe ser normal durante los 7 días anteriores a la inscripción.
• Los sujetos que se inscriban en el brazo de ibrutinib no deben haber tenido una cirugía mayor dentro de los 14 días o una cirugía menor dentro de los 7 días.
• El participante debe poder tragar pastillas.