在晚期 HER-2 阴性乳腺癌中使用 DURVALUMAB 消除慢性单克隆抗体治疗诱导的 T 细胞耗竭

纳入标准：

1. 在执行任何与方案相关的程序（包括筛选评估）之前从受试者处获得的书面知情同意书。
2. 入学时年龄 > 18 岁。
3. 确认诊断为晚期/转移性 HER-2 阴性乳腺癌。
4. 在他们的第一个贝伐珠单抗方案中取得进展的患者，只要他们没有包括贝伐珠单抗或其他抗血管生成剂，对之前的激素疗法、化学疗法或靶向疗法没有限制。 该第一个贝伐珠单抗方案可以在该治疗期间以任何方案和疾病进展与化学疗法、激素疗法或单一疗法组合。 必须经过至少 6 周（两次剂量）的贝伐珠单抗治疗，才能考虑贝伐珠单抗进展。 根据 RECIST 1.1 标准的任何疾病进展都将被视为贝伐珠单抗维持期间的进展。
5. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
6. 预期寿命 > 24 周。

7. 足够的正常器官和骨髓功能定义如下：

   血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL。 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L（> 1500/mm3）。 血小板计数 ≥ 100 x 109/L（>100,000/mm3）。 血清胆红素≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)。 这不适用于确诊为吉尔伯特综合征（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理学的情况下主要是未结合的胆红素血症）的受试者，只有在咨询他们的医生后才被允许。

   AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下必须≤ 5 x ULN。

   通过 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）或通过 24 小时尿液收集测定肌酐清除率，血清肌酐 CL > 40 mL/min。

8. 女性受试者必须是无生育能力的（即绝经后病史：≥ 60 岁且无其他医学原因≥ 1 年无月经；或子宫切除史，或双侧输卵管结扎史，或病史双侧卵巢切除术或在进入研究时必须进行阴性血清妊娠试验。
9. 受试者愿意并能够在研究期间遵守协议，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。

排除标准：

1. 参与研究的计划和/或实施或任何支持活动。 以前参加过本研究。
2. 在过去 4 周内参与过另一项使用研究产品的临床研究。
3. 任何先前使用 CTLA-4 抑制剂、PD-1 或​​ PD-L1 抑制剂（包括 DURVALUMAB）进行的治疗。

4. 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了：

   以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，在研究药物首次给药前 ≥ 5 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险较低。

   没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗。

   没有疾病证据的原位癌得到充分治疗，例如原位宫颈癌。

5. 接受除贝伐珠单抗以外的最后一剂抗癌治疗（化疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体、其他研究药物） 在首次服用研究药物前 28 天：28 天对于已接受过 TKI（例如厄洛替尼、吉非替尼和克唑替尼）的受试者，在第一次服用研究药物之前以及亚硝基脲或丝裂霉素 C 的 6 周内）。 （如果由于药剂的时间表或 PK 特性而没有出现足够的洗脱时间，则可能需要更长的洗脱期。）
6. 使用 Fredericia's Correction 从 3 个心电图 (ECG) 计算得出的针对心率 (QTc) ≥ 470 ms 校正的平均 QT 间期。
7. DURVALUMAB 首次给药前 28 天内当前或既往使用免疫抑制药物，生理剂量的鼻内和吸入皮质类固醇或全身性皮质类固醇除外，它们不超过 10 mg/day 泼尼松，或等效皮质类固醇。
8. 先前抗癌治疗的任何未解决的毒性（> CTCAE 2 级），包括与贝伐珠单抗相关的蛋白尿。 可能包括具有无法合理预期会因研究产品而加剧的不可逆毒性的受试者（例如听力损失、周围神经病变）。
9. 在接受任何先前的免疫治疗药物时发生任何先前≥3 级的免疫相关不良事件，或任何未解决的 AE > 1 级。
10. 在过去 2 年内患有活动性或先前记录的自身免疫性疾病注意：不排除不需要全身治疗（在过去 2 年内）的白斑病、格雷夫氏病或牛皮癣患者。
11. 活动性或先前记录的炎症性肠病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎）。
12. 原发性免疫缺陷病史。
13. 同种异体器官移植史。
14. 对 DURVALUMAB 或任何赋形剂过敏史。
15. 对联合药物贝伐珠单抗过敏史
16. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、活动性消化性溃疡病或胃炎、活动性出血素质，包括任何已知有急性或慢性乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV)，或精神疾病 会限制对研究要求的遵守或损害受试者提供书面知情同意书的能力的社会情况。
17. 抗凝治疗（低剂量肝素和/或根据需要用肝素洗脱以维持永久性静脉内装置除外）或抗血小板治疗（阿司匹林剂量低于每天 325 毫克的治疗除外）
18. 过去 6 个月内有临床意义的出血或血栓栓塞事件史
19. 已知的出血或血栓形成遗传倾向
20. 以前临床诊断结核病的已知病史。
21. 软脑膜癌病或脑转移病史。
22. 在接受 DURVALUMAB 后 30 天内收到减毒活疫苗接种。
23. 未采用有效节育方法的怀孕、哺乳期女性受试者或具有生殖潜能的男性或女性患者。
24. 研究者认为会干扰研究治疗的评估或患者安全性或研究结果的解释的任何情况。
25. 有症状或不受控制的脑转移需要同时治疗，包括但不限于手术、放疗和/或皮质类固醇。
26. 癫痫发作不受控制的受试者
27. 无法遵守研究和后续程序（例如肿瘤活检和血液采样）。