A krónikus monoklonális antitestkezelés által kiváltott T-sejt-kimerültség megszüntetése DURVALUMAB-bal előrehaladott HER-2 negatív emlőrákban

Bevételi kritériumok:

1. A vizsgálati alanytól kapott írásos beleegyezés a protokollhoz kapcsolódó eljárások elvégzése előtt, beleértve a szűrési értékeléseket is.
2. 18 év feletti életkor a tanulmányba lépéskor.
3. Előrehaladott/áttétes HER-2 negatív emlőrák megerősített diagnózisa.
4. Azok a betegek, akiknél az első bevacizumab-kezelés során javult a korábbi hormonterápia, kemoterápia vagy célzott terápia korlátozása, mindaddig, amíg nem alkalmaztak bevacizumabot vagy más antiangiogén szereket. Ez az első bevacizumab-kezelés kombinálható kemoterápiával, hormonterápiával vagy monoterápiával bármely sémában és a betegség progressziójával a kezelés során. Legalább 6 hétnek (két adagnak) el kell telnie a bevacizumab-kezelés alatt, hogy figyelembe lehessen venni a bevacizumab progresszióját. A RECIST 1.1 kritériumok szerinti bármely betegség progressziója progressziónak minősül a bevacizumab fenntartása során.
5. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
6. Várható élettartam > 24 hét.

7. Megfelelő normál szerv- és csontvelőműködés az alábbiak szerint:

   Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500/mm3). Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L (>100 000/mm3). A szérum bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN). Ez nem vonatkozik az igazolt Gilbert-szindrómában szenvedő alanyokra (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amely túlnyomórészt nem konjugált hemolízis vagy májpatológia hiányában), akik csak orvosukkal egyeztetve engedélyezettek.

   AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ a normál intézményi felső határának 2,5-szerese, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben a normálérték felső határának ≤ 5-szörösének kell lennie.

   Szérum kreatinin CL> 40 ml/perc a Cockcroft-Gault formulával (Cockcroft és Gault 1976) vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához.

8. A női alanyoknak vagy nem szaporodási potenciállal kell rendelkezniük (azaz posztmenopauzás anamnézisben: ≥ 60 éves, és ≥ 1 évig nem menstruálnak alternatív orvosi ok nélkül; vagy méheltávolítás, vagy kétoldali petevezeték lekötés, vagy anamnézisben szerepel kétoldali petefészekeltávolítás, vagy a vizsgálatba való belépéskor negatív szérum terhességi tesztnek kell lennie.
9. Az alany hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.

Kizárási kritériumok:

1. Részvétel a tanulmány tervezésében és/vagy lebonyolításában, vagy bármilyen támogató tevékenységben. Korábbi beiratkozás a jelen tanulmányba.
2. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati termékkel az elmúlt 4 hét során.
3. Bármilyen korábbi kezelés CTLA-4 gátlóval, PD-1 vagy PD-L1 gátlóval, beleértve a DURVALUMAB-ot is.

4. Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve:

   Malignus daganat, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek, és nem ismert aktív betegség ≥ 5 évvel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata.

   Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül.

   Megfelelően kezelt karcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül, például méhnyakrák in situ.

5. A rákellenes terápia (kemoterápia, immunterápia, endokrin terápia, célzott terápia, biológiai terápia, tumorembolizáció, monoklonális antitestek, egyéb vizsgált szer) beérkezése a bevacizumabon kívül 28 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt: 28 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt azoknál az alanyoknál, akik korábban kaptak TKI-t (például erlotinib, gefitinib és crizotinib), és 6 héten belül nitrozourea vagy mitomicin C esetén). (Ha egy szer ütemezése vagy PK tulajdonságai miatt nem történt elegendő kimosási idő, hosszabb kimosási időre lehet szükség.)
6. A szívfrekvenciára korrigált átlagos QT-intervallum (QTc) ≥ 470 ms, 3 elektrokardiogramból (EKG) számítva Fredericia korrekciójával.
7. Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a DURVALUMAB első adagja előtt 28 napon belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat vagy a fiziológiás dózisú szisztémás kortikoszteroidokat, amelyek nem haladhatják meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot.
8. Bármilyen megoldatlan toxicitás (>CTCAE 2. fokozat) a korábbi rákellenes kezelésből, beleértve a bevacizumabbal kapcsolatos proteinuriát. Olyan irreverzibilis toxicitású alanyok is beszámíthatók, amelyeknél ésszerűen nem várható, hogy a vizsgálati készítmény súlyosbítja (például halláskárosodás, perifériás neuropátia).
9. Bármely korábbi, ≥3. fokozatú, immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos esemény bármely korábbi immunterápiás szer alkalmazása során, vagy bármely, 1. fokozatú, megoldatlan AE.
10. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegség az elmúlt 2 évben MEGJEGYZÉS: A vitiligo-ban, Grave-kórban vagy pikkelysömörben szenvedő alanyok, akik nem igényelnek szisztémás kezelést (az elmúlt 2 évben), nincsenek kizárva.
11. Aktív vagy korábban dokumentált gyulladásos bélbetegség (például Crohn-betegség, colitis ulcerosa).
12. Primer immunhiány kórtörténetében.
13. Allogén szervátültetés története.
14. A DURVALUMABB-bal vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység a kórtörténetben.
15. A bevacizumab kombinációval szembeni túlérzékenység anamnézisében
16. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az aktív peptikus fekélybetegséget vagy a gyomorhurutot, az aktív vérzéses diatézist, beleértve minden olyan alanyt, amelyről ismert, hogy akut vagy krónikus hepatitis B, hepatitis C vagy humán immundeficiencia vírus (HIV), vagy pszichiátriai betegséggel járó szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést, vagy veszélyeztetnék az alany írásbeli, tájékozott beleegyezését.
17. Véralvadásgátló terápia (kivéve az alacsony dózisú heparint és/vagy heparinnal történő kimosást, ha szükséges az állandó intravénás eszköz fenntartásához) vagy thrombocyta-aggregációt gátló terápia (kivéve a napi 325 mg alatti aszpirin adaggal végzett kezelést)
18. Klinikailag jelentős vérzéses vagy thromboemboliás esemény az elmúlt 6 hónapban
19. Vérzésre vagy trombózisra való ismert örökletes hajlam
20. A tuberkulózis korábbi klinikai diagnózisának ismert története.
21. Leptomeningealis carcinomatosis vagy agyi metasztázis a kórtörténetben.
22. Élő attenuált oltás átvétele a DURVALUMAB beadását követő 30 napon belül.
23. Női alanyok, akik terhesek, szoptatnak, vagy olyan reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlási módszert.
24. Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálati kezelés értékelését vagy a betegbiztonság vagy a vizsgálati eredmények értelmezését.
25. Tünetekkel járó vagy kontrollálatlan agyi metasztázisok, amelyek egyidejű kezelést igényelnek, beleértve, de nem kizárólagosan a műtétet, a sugárzást és/vagy a kortikoszteroidokat.
26. Kontrollálatlan görcsrohamokkal rendelkező alanyok
27. Képtelenség betartani a vizsgálati és nyomon követési eljárásokat (például tumorbiopszia és vérmintavétel).