Abrogazione dell'esaurimento cronico delle cellule T indotto dal trattamento con anticorpi monoclonali con DURVALUMAB nel carcinoma mammario HER-2 negativo avanzato

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto ottenuto dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
2. Età> 18 anni al momento dell'ingresso nello studio.
3. Diagnosi confermata di carcinoma mammario HER-2 negativo avanzato/metastatico.
4. Pazienti che progrediscono nel loro primo regime con bevacizumab, senza limiti su precedenti linee di terapia ormonale, chemioterapia o terapie mirate, purché non abbiano incluso bevacizumab o altri antiangiogeni. Questo primo regime di bevacizumab può essere in combinazione con chemioterapia, terapia ormonale o monoterapia in qualsiasi schema e progressione della malattia durante questo trattamento. Devono essere trascorse almeno 6 settimane (due dosi) con il trattamento con bevacizumab, al fine di considerare la progressione del bevacizumab. Qualsiasi progressione della malattia secondo i criteri RECIST 1.1 sarà considerata progressione durante il mantenimento con bevacizumab.
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
6. Aspettativa di vita > 24 settimane.

7. Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

   Emoglobina ≥ 9,0 g/dL. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 per mm3). Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L (>100.000 per mm3). Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN). Ciò non si applicherà ai soggetti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico.

   AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 x ULN.

   Creatinina sierica CL > 40 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina.

8. I soggetti di sesso femminile devono essere potenzialmente non riproduttivi (ossia, post-menopausa per anamnesi: ≥ 60 anni e assenza di mestruazioni da ≥ 1 anno senza una causa medica alternativa; o anamnesi di isterectomia, o anamnesi di legatura delle tube bilaterale, o anamnesi di ovariectomia bilaterale o deve avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'ingresso nello studio.
9. - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Coinvolgimento nella progettazione e/o conduzione dello studio o in qualsiasi attività di supporto. Precedente iscrizione al presente studio.
2. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane.
3. Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore CTLA-4, PD-1 o PD-L1, incluso DURVALUMAB.

4. Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

   Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥ 5 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva.

   Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.

   Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia, ad esempio cancro cervicale in situ.

5. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali, altro agente sperimentale) diversa da bevacizumab 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio: 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio per i soggetti che hanno ricevuto in precedenza TKI (ad esempio erlotinib, gefitinib e crizotinib) ed entro 6 settimane per nitrosourea o mitomicina C). (Se non si è verificato un tempo di lavaggio sufficiente a causa del programma o delle proprietà farmacocinetiche di un agente, potrebbe essere necessario un periodo di lavaggio più lungo.)
6. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥ 470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Fredericia.
7. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 28 giorni prima della prima dose di DURVALUMAB, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente.
8. Qualsiasi tossicità irrisolta (> grado CTCAE 2) da precedente terapia antitumorale, inclusa proteinuria correlata a bevacizumab. Possono essere inclusi soggetti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente venga esacerbata dal prodotto sperimentale (ad esempio perdita dell'udito, neuropatia periferica).
9. - Qualsiasi precedente evento avverso immuno-correlato di Grado ≥3 durante la somministrazione di qualsiasi precedente agente immunoterapico o qualsiasi AE irrisolto > Grado 1.
10. Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni NOTA: i soggetti con vitiligine, morbo di Grave o psoriasi che non richiedono un trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni) non sono esclusi.
11. Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad esempio morbo di Crohn, colite ulcerosa).
12. Storia di immunodeficienza primaria.
13. Storia del trapianto d'organo allogenico.
14. Storia di ipersensibilità a DURVALUMAB o a qualsiasi eccipiente.
15. Storia di ipersensibilità all'agente di combinazione bevacizumab
16. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva incluso qualsiasi soggetto noto per avere evidenza di malattia acuta o epatite cronica B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o malattie psichiatriche situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto.
17. Terapia anticoagulante (eccetto eparina a basso dosaggio e/o lavaggio con eparina se necessario per mantenere un dispositivo endovenoso permanente) o terapia antipiastrinica (eccetto per il trattamento con dosi di aspirina inferiori a 325 mg al giorno)
18. Storia di eventi emorragici o tromboembolici clinicamente significativi negli ultimi 6 mesi
19. Predisposizione ereditaria nota al sanguinamento o alla trombosi
20. Storia nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi.
21. Storia di carcinomatosi leptomeningea o metastasi cerebrali.
22. Ricezione di vaccinazione viva attenuata entro 30 giorni dalla ricezione di DURVALUMAB.
23. Soggetti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite.
24. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio.
25. Metastasi cerebrali sintomatiche o non controllate che richiedono un trattamento concomitante, inclusi ma non limitati a chirurgia, radiazioni e/o corticosteroidi.
26. Soggetti con crisi epilettiche incontrollate
27. Incapacità di rispettare lo studio e le procedure di follow-up (esempio biopsie tumorali e prelievo di sangue).