Zrušení chronického vyčerpání T-buněk vyvolaného léčbou monoklonálními protilátkami pomocí DURVALUMAB u pokročilého HER-2 negativního karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas získaný od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení.
2. Věk > 18 let v době vstupu do studia.
3. Potvrzená diagnóza pokročilého/metastatického HER-2 negativního karcinomu prsu.
4. Pacienti, kteří postupují ve svém prvním režimu s bevacizumabem, bez omezení na předchozí linie hormonální terapie, chemoterapie nebo cílené terapie, pokud nezahrnovali bevacizumab nebo jiné antiangiogeny. Tento první režim bevacizumabu může být v kombinaci s chemoterapií, hormonální terapií nebo monoterapií v jakémkoli schématu a progresi onemocnění během této léčby. Aby bylo možné zvážit progresi bevacizumabu, musí po léčbě bevacizumabem uplynout alespoň 6 týdnů (dvě dávky). Jakákoli progrese onemocnění podle kritérií RECIST 1.1 bude považována za progresi během udržovací léčby bevacizumabem.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
6. Předpokládaná délka života > 24 týdnů.

7. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 na mm3). Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm3). Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nevztahuje na subjekty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kterým bude povoleno pouze po konzultaci se svým lékařem.

   AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ústavní horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN.

   CL kreatininu v séru > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu.

8. Ženy musí být buď s nereprodukčním potenciálem (tj. postmenopauzální podle anamnézy: ≥ 60 let a bez menstruace po dobu ≥ 1 roku bez alternativní lékařské příčiny; nebo anamnéza hysterektomie nebo anamnéza bilaterálního podvázání vejcovodů nebo anamnéza bilaterální ooforektomie nebo musí mít negativní těhotenský test v séru při vstupu do studie.
9. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie nebo do jakékoli podpůrné činnosti. Předchozí zápis do současného studia.
2. Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 4 týdnů.
3. Jakákoli předchozí léčba inhibitorem CTLA-4, inhibitorem PD-1 nebo PD-L1, včetně DURVALUMAB.

4. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

   Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy.

   Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.

   Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění, například karcinom děložního čípku in situ.

5. Příjem poslední dávky protinádorové léčby (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky, jiná zkoumaná látka) jiné než bevacizumab 28 dní před první dávkou studovaného léku: 28 dní před první dávkou studovaného léčiva pro subjekty, které dříve dostávaly TKI (příklad erlotinib, gefitinib a krizotinib) a do 6 týdnů pro nitrosomočovinu nebo mitomycin C). (Pokud nenastane dostatečná doba vymývání kvůli rozvrhu nebo PK vlastnostem činidla, může být vyžadována delší doba vymývání.)
6. Průměrný interval QT korigovaný pro srdeční frekvenci (QTc) ≥ 470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Fredericia's Correction.
7. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou DURVALUMABU, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu.
8. Jakákoli nevyřešená toxicita (>CTCAE stupeň 2) z předchozí protinádorové léčby, včetně proteinurie související s bevacizumabem. Mohou být zahrnuti jedinci s ireverzibilní toxicitou, u které se neočekává, že bude exacerbována hodnoceným produktem (příklad ztráta sluchu, periferní neuropatie).
9. Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda stupně ≥3 při užívání jakéhokoli předchozího imunoterapeutického činidla nebo jakákoli nevyřešená AE >1. stupně.
10. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let POZNÁMKA: Subjekty s vitiligem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) nejsou vyloučeny.
11. Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (příklad Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).
12. Primární imunodeficience v anamnéze.
13. Historie alogenní transplantace orgánů.
14. Anamnéza přecitlivělosti na DURVALUMAB nebo na kteroukoli pomocnou látku.
15. Anamnéza přecitlivělosti na kombinovanou látku bevacizumab
16. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní peptický vřed nebo gastritida, aktivní krvácivá diatéza včetně jakéhokoli subjektu, o kterém je známo, že má známky akutní nebo chronická hepatitida B, hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience (HIV) nebo sociální situace psychiatrického onemocnění, které by omezovaly dodržování požadavků studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas.
17. Antikoagulační léčba (s výjimkou nízkých dávek heparinu a/nebo vymývání heparinem podle potřeby k udržení trvalého nitrožilního zařízení) nebo protidestičková léčba (s výjimkou léčby dávkami aspirinu pod 325 mg denně)
18. Anamnéza hemoragické nebo tromboembolické příhody klinicky významné v posledních 6 měsících
19. Známá dědičná predispozice ke krvácení nebo trombóze
20. Známá anamnéza předchozí klinické diagnózy tuberkulózy.
21. Anamnéza leptomeningeální karcinomatózy nebo mozkových metastáz.
22. Příjem živé atenuované vakcinace do 30 dnů od podání DURVALUMABU.
23. Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo mužské či ženské pacientky s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce.
24. Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie.
25. Symptomatické nebo nekontrolované metastázy v mozku vyžadující současnou léčbu, včetně, ale bez omezení, chirurgického zákroku, ozařování a/nebo kortikosteroidů.
26. Subjekty s nekontrolovanými záchvaty
27. Neschopnost dodržet studijní a následné postupy (příklad biopsie nádoru a odběr krve).