Anulación del agotamiento crónico de células T inducido por el tratamiento con anticuerpos monoclonales con DURVALUMAB en cáncer de mama HER-2 negativo avanzado

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito obtenido del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
2. Edad > 18 años al momento de ingresar al estudio.
3. Diagnóstico confirmado de cáncer de mama HER-2 negativo avanzado/metastásico.
4. Pacientes que progresan en su primer régimen de bevacizumab, sin límite de líneas previas de terapia hormonal, quimioterapia o terapias dirigidas siempre que no hayan incluido bevacizumab u otros antiangiogénicos. Este primer régimen de bevacizumab puede ser en combinación con quimioterapia, terapia hormonal o monoterapia en cualquier esquema y progresión de la enfermedad durante este tratamiento. Deben haber transcurrido al menos 6 semanas (dos dosis) con el tratamiento con bevacizumab, para considerar la progresión de bevacizumab. Cualquier progresión de la enfermedad según los criterios RECIST 1.1 se considerará progresión durante el mantenimiento con bevacizumab.
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
6. Esperanza de vida > 24 semanas.

7. Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

   Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 por mm3). Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3). Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN). Esto no se aplicará a sujetos con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.

   AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 x límite superior institucional de la normalidad a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x LSN.

   CL de creatinina sérica > 40 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o por recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina.

8. Las mujeres deben tener potencial no reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes: ≥ 60 años y sin menstruación durante ≥ 1 año sin una causa médica alternativa; o antecedentes de histerectomía, o antecedentes de ligadura de trompas bilateral, o antecedentes de ovariectomía bilateral o debe tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio.
9. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Participación en la planificación y/o realización del estudio o en cualquier actividad de apoyo. Inscripción previa en el presente estudio.
2. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas.
3. Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de CTLA-4, inhibidor de PD-1 o PD-L1, incluido DURVALUMAB.

4. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

   Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia.

   Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.

   Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, ejemplo cáncer cervical in situ.

5. Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro agente en investigación) que no sea bevacizumab 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio: 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio para sujetos que hayan recibido TKI anteriormente (por ejemplo, erlotinib, gefitinib y crizotinib) y dentro de las 6 semanas para nitrosourea o mitomicina C). (Si no se ha producido un tiempo de lavado suficiente debido al programa o a las propiedades farmacocinéticas de un agente, es posible que se requiera un período de lavado más largo).
6. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥ 470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fredericia.
7. Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de DURVALUMAB, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente.
8. Cualquier toxicidad no resuelta (>CTCAE grado 2) de una terapia anticancerosa anterior, incluida la proteinuria relacionada con bevacizumab. Se pueden incluir sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que sea exacerbada por el producto en investigación (por ejemplo, pérdida de audición, neuropatía periférica).
9. Cualquier evento adverso previo relacionado con el sistema inmunitario de Grado ≥3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior, o cualquier EA > Grado 1 no resuelto.
10. Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años NOTA: Los sujetos con vitíligo, enfermedad de Grave o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico (en los últimos 2 años) no están excluidos.
11. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
12. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
13. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
14. Antecedentes de hipersensibilidad a DURVALUMAB o a algún excipiente.
15. Antecedentes de hipersensibilidad al agente combinado bevacizumab
16. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa, incluido cualquier sujeto que se sepa que tiene evidencia de hepatitis B crónica, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH), o enfermedad psiquiátrica situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.
17. Terapia anticoagulante (excepto heparina en dosis bajas y/o lavado con heparina según sea necesario para mantener un dispositivo intravenoso permanente) o terapia antiplaquetaria (excepto para el tratamiento con dosis de aspirina por debajo de 325 mg por día)
18. Historia de evento hemorrágico o tromboembólico clínicamente significativo en los últimos 6 meses
19. Predisposición hereditaria conocida a hemorragia o trombosis.
20. Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
21. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea o metástasis cerebral.
22. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días de haber recibido DURVALUMAB.
23. Sujetos femeninos que están embarazadas, amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están empleando un método eficaz de control de la natalidad.
24. Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
25. Metástasis cerebrales sintomáticas o no controladas que requieren tratamiento concurrente, incluidos, entre otros, cirugía, radiación y/o corticosteroides.
26. Sujetos con convulsiones no controladas
27. Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento (ejemplo biopsias tumorales y toma de muestras de sangre).