Aufhebung der durch die Behandlung mit chronischen monoklonalen Antikörpern induzierten T-Zell-Erschöpfung mit DURVALUMAB bei fortgeschrittenem HER-2-negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung des Probanden vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen.
2. Alter > 18 Jahre bei Studieneintritt.
3. Bestätigte Diagnose von fortgeschrittenem/metastasiertem HER-2-negativem Brustkrebs.
4. Patienten, die in ihrem ersten Bevacizumab-Regime Fortschritte machen, ohne Einschränkung bei früheren Hormontherapien, Chemotherapien oder zielgerichteten Therapien, solange sie kein Bevacizumab oder andere Antiangiogene enthalten. Dieses erste Bevacizumab-Regime kann in Kombination mit Chemotherapie, Hormontherapie oder Monotherapie in jedem Schema und Krankheitsverlauf während dieser Behandlung erfolgen. Es müssen mindestens 6 Wochen (zwei Dosen) mit Bevacizumab-Behandlung vergangen sein, um eine Progression von Bevacizumab in Betracht zu ziehen. Jede Krankheitsprogression gemäß den RECIST 1.1-Kriterien wird als Progression während der Bevacizumab-Erhaltungstherapie betrachtet.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
6. Lebenserwartung > 24 Wochen.

7. Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

   Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 pro mm3). Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (>100.000 pro mm3). Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN). Dies gilt nicht für Personen mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.

   AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein.

   Serum-Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance.

8. Weibliche Probanden müssen entweder ein nicht reproduktives Potenzial haben (d. h. postmenopausal durch Vorgeschichte: ≥ 60 Jahre alt und keine Menstruation für ≥ 1 Jahr ohne alternative medizinische Ursache; oder Vorgeschichte einer Hysterektomie oder Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder Vorgeschichte einer bilateralen Ovarektomie oder muss bei Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
9. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

1. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie oder an unterstützenden Aktivitäten. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie.
2. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 4 Wochen.
3. Jede frühere Behandlung mit einem CTLA-4-Hemmer, PD-1- oder PD-L1-Hemmer, einschließlich DURVALUMAB.

4. Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

   Mit kurativer Absicht behandelte Malignität ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und mit geringem potenziellem Risiko für ein Wiederauftreten.

   Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.

   Angemessen behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung, Beispiel Gebärmutterhalskrebs in situ.

5. Erhalt der letzten Dosis einer Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper, andere Prüfsubstanz) außer Bevacizumab 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments: 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bei Patienten, die zuvor TKI erhalten haben (z. B. Erlotinib, Gefitinib und Crizotinib) und innerhalb von 6 Wochen für Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C). (Wenn aufgrund des Zeitplans oder der PK-Eigenschaften eines Wirkstoffs keine ausreichende Auswaschzeit stattgefunden hat, kann eine längere Auswaschzeit erforderlich sein.)
6. Mittleres QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) ≥ 470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fredericia-Korrektur.
7. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von DURVALUMAB, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag von Prednison oder einem äquivalenten Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen.
8. Jede ungelöste Toxizität (> CTCAE-Grad 2) aus einer früheren Krebstherapie, einschließlich Proteinurie im Zusammenhang mit Bevacizumab. Probanden mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht zu erwarten ist, dass sie durch das Prüfprodukt verschlimmert werden, können eingeschlossen werden (z. B. Hörverlust, periphere Neuropathie).
9. Jedes frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignis ≥ 3. Grades während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum oder jedes ungelöste UE > Grad 1.
10. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre HINWEIS: Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen.
11. Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
12. Geschichte der primären Immunschwäche.
13. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
14. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen DURVALUMAB oder einen der sonstigen Bestandteile.
15. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen das Kombinationsmittel Bevacizumab
16. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, aktive Blutungsdiathesen, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Anzeichen einer akuten oder Chronische Hepatitis B, Hepatitis C oder das humane Immunschwächevirus (HIV) oder soziale Situationen einer psychiatrischen Erkrankung, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
17. Antikoagulationstherapie (außer niedrig dosiertem Heparin und/oder Ausspülen mit Heparin, falls erforderlich, um eine permanente intravenöse Vorrichtung aufrechtzuerhalten) oder Thrombozytenaggregationshemmung (außer bei Behandlung mit Aspirin-Dosen unter 325 mg pro Tag)
18. Klinisch signifikante hämorrhagische oder thromboembolische Ereignisse in der Vorgeschichte in den letzten 6 Monaten
19. Bekannte erbliche Veranlagung zu Blutungen oder Thrombosen
20. Bekannte Vorgeschichte einer früheren klinischen Diagnose von Tuberkulose.
21. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose oder Hirnmetastasen.
22. Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von DURVALUMAB.
23. Weibliche Probanden, die schwanger sind, stillen oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
24. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
25. Symptomatische oder unkontrollierte Hirnmetastasen, die eine gleichzeitige Behandlung erfordern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Operation, Bestrahlung und/oder Kortikosteroide.
26. Personen mit unkontrollierten Anfällen
27. Unfähigkeit, die Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten (z. B. Tumorbiopsien und Blutentnahmen).