Abrogation de l'épuisement chronique des lymphocytes T induit par le traitement par anticorps monoclonaux avec DURVALUMAB dans le cancer du sein HER-2 négatif avancé

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit obtenu du sujet avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.
2. Âge> 18 ans au moment de l'entrée à l'étude.
3. Diagnostic confirmé de cancer du sein HER-2 négatif avancé/métastatique.
4. Patients qui progressent dans leur premier régime de bevacizumab, sans limite sur les lignes précédentes d'hormonothérapie, de chimiothérapie ou de thérapies ciblées tant qu'ils n'ont pas inclus de bevacizumab ou d'autres antiangiogènes. Ce premier régime de bevacizumab peut être en association avec une chimiothérapie, une hormonothérapie ou une monothérapie dans n'importe quel schéma et progression de la maladie au cours de ce traitement. Au moins 6 semaines (deux doses) doivent s'être écoulées avec le traitement par bevacizumab, afin d'envisager une progression par bevacizumab. Toute progression de la maladie selon les critères RECIST 1.1 sera considérée comme une progression pendant la maintenance par bevacizumab.
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
6. Espérance de vie > 24 semaines.

7. Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 par mm3). Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L (>100 000 par mm3). Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux sujets atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront admis qu'en consultation avec leur médecin.

   AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5 x LSN.

   Créatinine sérique CL > 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine.

8. Les sujets féminins doivent soit avoir un potentiel non reproductif (c'est-à-dire, post-ménopausées par antécédent : ≥ 60 ans et absence de règles pendant ≥ 1 an sans autre cause médicale ; ou antécédents d'hystérectomie, ou antécédents de ligature bilatérale des trompes, ou antécédents d'ovariectomie bilatérale ou doit avoir un test de grossesse sérique négatif à l'entrée dans l'étude.
9. Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.

Critère d'exclusion:

1. Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude ou à toute activité de soutien. Inscription antérieure dans la présente étude.
2. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 4 dernières semaines.
3. Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de CTLA-4, PD-1 ou PD-L1, y compris DURVALUMAB.

4. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

   Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose du médicament à l'étude et à faible risque potentiel de récidive.

   Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie.

   Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie, par exemple cancer du col de l'utérus in situ.

5. Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux, autre agent expérimental) autre que le bevacizumab 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude : 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude pour les sujets ayant déjà reçu des ITK (par exemple l'erlotinib, le géfitinib et le crizotinib) et dans les 6 semaines pour la nitrosourée ou la mitomycine C). (Si un temps de lessivage suffisant ne s'est pas produit en raison du calendrier ou des propriétés PK d'un agent, une période de lessivage plus longue peut être nécessaire.)
6. Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) à l'aide de la correction de Fredericia.
7. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de DURVALUMAB, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent.
8. Toute toxicité non résolue (> grade CTCAE 2) d'un traitement anticancéreux antérieur, y compris la protéinurie liée au bevacizumab. Les sujets présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le produit expérimental peuvent être inclus (par exemple, perte auditive, neuropathie périphérique).
9. Tout événement indésirable lié au système immunitaire antérieur de grade ≥ 3 lors de la réception d'un agent d'immunothérapie antérieur, ou tout EI non résolu > grade 1.
10. Maladie auto-immune active ou antérieure documentée au cours des 2 dernières années REMARQUE : les sujets atteints de vitiligo, de maladie de Grave ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) ne sont pas exclus.
11. Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieure documentée (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse).
12. Antécédents d'immunodéficience primaire.
13. Antécédents d'allogreffe d'organe.
14. Antécédents d'hypersensibilité à DURVALUMAB ou à tout excipient.
15. Antécédents d'hypersensibilité à l'agent combiné bevacizumab
16. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, un ulcère gastro-duodénal actif ou une gastrite, une diathèse hémorragique active, y compris tout sujet connu pour avoir des signes de maladie aiguë ou l'hépatite B chronique, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou les situations sociales de maladie psychiatrique qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettraient la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit.
17. Traitement anticoagulant (sauf héparine à faible dose et/ou rinçage à l'héparine au besoin pour maintenir un dispositif intraveineux permanent) ou traitement antiplaquettaire (sauf pour le traitement avec des doses d'aspirine inférieures à 325 mg par jour)
18. Antécédents d'événement hémorragique ou thromboembolique cliniquement significatif au cours des 6 derniers mois
19. Prédisposition héréditaire connue aux saignements ou à la thrombose
20. Antécédents connus de diagnostic clinique antérieur de tuberculose.
21. Antécédents de carcinomatose leptoméningée ou de métastases cérébrales.
22. Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours suivant la réception de DURVALUMAB.
23. Sujets féminins enceintes, allaitant ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception.
24. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude.
25. Métastases cérébrales symptomatiques ou non contrôlées nécessitant un traitement concomitant, y compris, mais sans s'y limiter, la chirurgie, la radiothérapie et/ou les corticostéroïdes.
26. Sujets avec crises incontrôlées
27. Incapacité à se conformer à l'étude et aux procédures de suivi (exemple biopsies tumorales et prélèvements sanguins).