Afschaffing van chronische monoklonale antilichaambehandeling-geïnduceerde T-celuitputting met DURVALUMAB bij geavanceerde HER-2-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van de proefpersoon voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.
2. Leeftijd> 18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie.
3. Bevestigde diagnose van gevorderde/gemetastaseerde HER-2-negatieve borstkanker.
4. Patiënten die vooruitgang boeken in hun eerste bevacizumab-regime, zonder beperking op eerdere lijnen van hormoontherapie, chemotherapie of gerichte therapieën, zolang ze geen bevacizumab of andere antiangiogenen bevatten. Dit eerste bevacizumab-regime kan in combinatie met chemotherapie, hormoontherapie of monotherapie in elk schema en ziekteprogressie tijdens deze behandeling. Er moeten ten minste 6 weken (twee doses) zijn verstreken met de behandeling met bevacizumab om progressie van bevacizumab te kunnen overwegen. Elke ziekteprogressie volgens de RECIST 1.1-criteria wordt beschouwd als progressie tijdens de onderhoudsbehandeling met bevacizumab.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
6. Levensverwachting van > 24 weken.

7. Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 per mm3). Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L (>100.000 per mm3). Serumbilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Dit is niet van toepassing op proefpersonen met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen in overleg met hun arts worden toegelaten.

   ASAT (SGOT) / ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5 x ULN moet zijn.

   Serumcreatinine CL> 40 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring.

8. Vrouwelijke proefpersonen moeten ofwel van niet-reproductief potentieel zijn (dwz postmenopauzale door voorgeschiedenis: ≥ 60 jaar oud en geen menstruatie gedurende ≥ 1 jaar zonder een alternatieve medische oorzaak; of voorgeschiedenis van hysterectomie, of voorgeschiedenis van bilaterale afbinding van de eileiders, of voorgeschiedenis van bilaterale ovariëctomie of moet een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij aanvang van het onderzoek.
9. De proefpersoon is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

1. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek of bij enige ondersteunende activiteit. Eerdere inschrijving in de huidige studie.
2. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 4 weken.
3. Elke eerdere behandeling met een CTLA-4-remmer, PD-1- of PD-L1-remmer, inclusief DURVALUMAB.

4. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

   Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥ 5 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en met een laag potentieel risico op recidief.

   Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte.

   Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte, bijvoorbeeld baarmoederhalskanker in situ.

5. Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen, ander onderzoeksmiddel) anders dan bevacizumab 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel: 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel voor proefpersonen die eerdere TKI's hebben gekregen (bijvoorbeeld erlotinib, gefitinib en crizotinib) en binnen 6 weken voor nitrosoureum of mitomycine C). (Als er niet voldoende uitwastijd is opgetreden vanwege het schema of PK-eigenschappen van een middel, kan een langere uitwasperiode nodig zijn.)
6. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥ 470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Fredericia's correctie.
7. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis DURVALUMAB, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison of een equivalente corticosteroïde.
8. Elke onopgeloste toxiciteit (>CTCAE-graad 2) van eerdere antikankertherapie, inclusief proteïnurie gerelateerd aan bevacizumab. Proefpersonen met onomkeerbare toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze door het onderzoeksproduct worden verergerd, kunnen worden opgenomen (bijvoorbeeld gehoorverlies, perifere neuropathie).
9. Elke eerdere graad ≥3 immuungerelateerde bijwerking tijdens het ontvangen van een eerder immunotherapiemiddel, of elke onopgeloste AE > graad 1.
10. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar OPMERKING: Proefpersonen met vitiligo, de ziekte van Grave of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hadden (in de afgelopen 2 jaar) worden niet uitgesloten.
11. Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmziekte (bijvoorbeeld de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa).
12. Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie.
13. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
14. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor DURVALUMAB of een van de hulpstoffen.
15. Geschiedenis van overgevoeligheid voor het combinatiemiddel bevacizumab
16. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, actieve maagzweerziekte of gastritis, actieve bloedingsdiathesen, inclusief elke persoon waarvan bekend is dat ze acute of chronische hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of psychiatrische ziekte sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen.
17. Antistollingstherapie (behalve lage dosis heparine en/of wash-out met heparine indien nodig om een ​​permanent intraveneus hulpmiddel in stand te houden) of plaatjesaggregatieremmers (behalve behandeling met doses aspirine van minder dan 325 mg per dag)
18. Voorgeschiedenis van klinisch significante hemorragische of trombo-embolische voorvallen in de afgelopen 6 maanden
19. Bekende erfelijke aanleg voor bloedingen of trombose
20. Bekende geschiedenis van eerdere klinische diagnose van tuberculose.
21. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose of hersenmetastase.
22. Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen na ontvangst van DURVALUMAB.
23. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn, borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die geen effectieve anticonceptie gebruiken.
24. Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de onderzoeksbehandeling of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren.
25. Symptomatische of ongecontroleerde hersenmetastasen die gelijktijdige behandeling vereisen, inclusief maar niet beperkt tot chirurgie, bestraling en/of corticosteroïden.
26. Proefpersonen met ongecontroleerde aanvallen
27. Onvermogen om te voldoen aan de studie- en follow-upprocedures (bijvoorbeeld tumorbiopten en bloedafname).