Opphevelse av kronisk monoklonalt antistoffbehandling-indusert T-celleutmattelse med DURVALUMAB ved avansert HER-2 negativ brystkreft

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke innhentet fra forsøkspersonen før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.
2. Alder > 18 år ved studiestart.
3. Bekreftet diagnose av avansert/metastatisk HER-2 negativ brystkreft.
4. Pasienter som går videre i sitt første bevacizumab-regime, uten begrensning på tidligere linjer med hormonbehandling, kjemoterapi eller målrettede terapier så lenge de ikke har inkludert bevacizumab eller andre antiangiogener. Dette første bevacizumab-regimet kan være i kombinasjon med kjemoterapi, hormonbehandling eller monoterapi i ethvert opplegg og sykdomsprogresjon under denne behandlingen. Minst 6 uker (to doser) må ha gått med bevacizumab-behandling for å vurdere progresjon av bevacizumab. Enhver sykdomsprogresjon i henhold til RECIST 1.1-kriteriene vil bli ansett som progresjon under vedlikehold av bevacizumab.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
6. Forventet levealder > 24 uker.

7. Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

   Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 per mm3). Blodplateantall ≥ 100 x 109/L (>100 000 per mm3). Serumbilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN). Dette vil ikke gjelde for personer med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun vil bli tillatt i samråd med sin lege.

   ASAT (SGOT) / ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤ 5 x ULN.

   Serumkreatinin CL> 40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance.

8. Kvinnelige forsøkspersoner må enten være av ikke-reproduktivt potensial (dvs. postmenopausal etter historie: ≥ 60 år og ingen menstruasjon i ≥ 1 år uten en alternativ medisinsk årsak; eller historie med hysterektomi, eller historie med bilateral tubal ligering, eller anamnese av bilateral ooforektomi eller må ha en negativ serumgraviditetstest ved studiestart.
9. Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.

Ekskluderingskriterier:

1. Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien eller i enhver støtteaktivitet. Tidligere påmelding i denne studien.
2. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 4 ukene.
3. Enhver tidligere behandling med en CTLA-4-hemmer, PD-1- eller PD-L1-hemmer, inkludert DURVALUMAB.

4. Historie om en annen primær malignitet bortsett fra:

   Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥ 5 år før første dose av studiemedikamentet og med lav potensiell risiko for tilbakefall.

   Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom.

   Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom, for eksempel livmorhalskreft in situ.

5. Mottak av siste dose antikreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, annet undersøkelsesmiddel) annet enn bevacizumab 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet: 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet for forsøkspersoner som har mottatt tidligere TKI-er (eksempel erlotinib, gefitinib og crizotinib) og innen 6 uker for nitrosourea eller mitomycin C). (Hvis tilstrekkelig utvaskingstid ikke har oppstått på grunn av tidsplanen eller PK-egenskapene til et middel, kan en lengre utvaskingsperiode være nødvendig.)
6. Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) ≥ 470 ms beregnet fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) ved bruk av Fredericias korreksjon.
7. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 28 dager før første dose av DURVALUMAB, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag med prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid.
8. Eventuell uløst toksisitet (>CTCAE grad 2) fra tidligere anti-kreftbehandling, inkludert proteinuri relatert til bevacizumab. Personer med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet forventes å bli forverret av undersøkelsesproduktet kan inkluderes (eksempel hørselstap, perifer nevropati).
9. Enhver tidligere immunrelatert bivirkning av grad ≥3 mens du har mottatt et tidligere immunterapimiddel, eller enhver uløst AE > grad 1.
10. Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene MERK: Personer med vitiligo, Graves sykdom eller psoriasis som ikke har behov for systemisk behandling (innen de siste 2 årene) er ikke ekskludert.
11. Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (eksempel Crohns sykdom, ulcerøs kolitt).
12. Anamnese med primær immunsvikt.
13. Historie om allogen organtransplantasjon.
14. Anamnese med overfølsomhet overfor DURVALUMAB eller andre hjelpestoffer.
15. Anamnese med overfølsomhet overfor kombinasjonsmidlet bevacizumab
16. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv magesårsykdom eller gastritt, aktive blødende diateser inkludert alle personer som er kjent for å ha tegn på akutt eller kronisk hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV), eller sosiale situasjoner med psykiatrisk sykdom som vil begrense etterlevelse av studiekrav eller kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
17. Antikoagulasjonsbehandling (unntatt lavdose heparin og/eller utvasking med heparin etter behov for å opprettholde en permanent intravenøs enhet) eller antiplatebehandling (unntatt behandling med doser av aspirin under 325 mg per dag)
18. Anamnese med hemorragisk eller tromboembolisk hendelse klinisk signifikant de siste 6 månedene
19. Kjent arvelig disposisjon for blødning eller trombose
20. Kjent historie med tidligere klinisk diagnose av tuberkulose.
21. Anamnese med leptomeningeal karsinomatose eller hjernemetastase.
22. Mottak av levende svekket vaksinasjon innen 30 dager etter mottak av DURVALUMAB.
23. Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide, ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode.
24. Enhver tilstand som etter etterforskerens mening vil forstyrre evaluering av studiebehandling eller tolkning av pasientsikkerhet eller studieresultater.
25. Symptomatiske eller ukontrollerte hjernemetastaser som krever samtidig behandling, inkludert, men ikke begrenset til, kirurgi, stråling og/eller kortikosteroider.
26. Personer med ukontrollerte anfall
27. Manglende evne til å overholde studien og oppfølgingsprosedyrer (eksempel tumorbiopsier og blodprøvetaking).