Upphävande av kronisk monoklonal antikroppsbehandling-inducerad T-cellsutmattning med DURVALUMAB vid avancerad HER-2 negativ bröstcancer

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke erhållits från försökspersonen innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar.
2. Ålder > 18 år vid tidpunkten för studiestart.
3. Bekräftad diagnos av avancerad/metastaserande HER-2 negativ bröstcancer.
4. Patienter som utvecklas i sin första bevacizumab-kur, utan begränsningar för tidigare linjer av hormonbehandling, kemoterapi eller riktade terapier så länge de inte har inkluderat bevacizumab eller andra antiangiogener. Denna första bevacizumab-kur kan vara i kombination med kemoterapi, hormonbehandling eller monoterapi i vilket schema som helst och sjukdomsprogression under denna behandling. Minst 6 veckor (två doser) måste ha gått med bevacizumabbehandling för att överväga bevacizumabprogression. Varje sjukdomsprogression enligt RECIST 1.1-kriterierna kommer att betraktas som progression under underhåll av bevacizumab.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1.
6. Förväntad livslängd > 24 veckor.

7. Tillräcklig normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

   Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 per mm3). Trombocytantal ≥ 100 x 109/L (>100 000 per mm3). Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN). Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast kommer att tillåtas i samråd med sin läkare.

   ASAT (SGOT) / ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser finns, i vilket fall den måste vara ≤ 5 x ULN.

   Serumkreatinin CL> 40 ml/min enligt Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance.

8. Kvinnliga försökspersoner måste antingen ha icke-reproduktionspotential (dvs. postmenopausala i anamnesen: ≥ 60 år gamla och ingen mens i ≥ 1 år utan en alternativ medicinsk orsak; eller historia av hysterektomi, eller historia av bilateral tubal ligering, eller historia av bilateral ooforektomi eller måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid inträde i studien.
9. Försökspersonen är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.

Exklusions kriterier:

1. Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien eller i någon stödaktivitet. Tidigare inskrivning i denna studie.
2. Deltagande i ytterligare en klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 4 veckorna.
3. All tidigare behandling med en CTLA-4-hämmare, PD-1- eller PD-L1-hämmare, inklusive DURVALUMAB.

4. Historik om en annan primär malignitet förutom:

   Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥ 5 år före den första dosen av studieläkemedlet och med låg potentiell risk för återfall.

   Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom.

   Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom, till exempel livmoderhalscancer in situ.

5. Mottagande av den sista dosen av anti-cancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målinriktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar, annat prövningsmedel) förutom bevacizumab 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet: 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet för försökspersoner som har fått tidigare TKI (exempelvis erlotinib, gefitinib och crizotinib) och inom 6 veckor för nitrosourea eller mitomycin C). (Om tillräcklig uttvättningstid inte har inträffat på grund av schemat eller PK-egenskaper hos ett medel, kan en längre uttvättningsperiod krävas.)
6. Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) ≥ 470 ms beräknat från 3 elektrokardiogram (EKG) med hjälp av Fredericias Correction.
7. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före den första dosen av DURVALUMAB, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid.
8. Eventuell olöst toxicitet (>CTCAE grad 2) från tidigare anticancerterapi, inklusive proteinuri relaterad till bevacizumab. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av prövningsprodukten kan inkluderas (exempelvis hörselnedsättning, perifer neuropati).
9. Alla tidigare immunrelaterad biverkning av grad ≥3 under behandling med något tidigare immunterapimedel, eller någon olöst biverkning > grad 1.
10. Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom under de senaste 2 åren OBS: Patienter med vitiligo, Graves sjukdom eller psoriasis som inte behöver systemisk behandling (inom de senaste 2 åren) är inte uteslutna.
11. Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (exempelvis Crohns sjukdom, ulcerös kolit).
12. Historik av primär immunbrist.
13. Historik om allogen organtransplantation.
14. Tidigare överkänslighet mot DURVALUMAB eller något hjälpämne.
15. Tidigare överkänslighet mot kombinationsmedlet bevacizumab
16. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, aktiv magsår eller gastrit, aktiva blödningsdiateser inklusive alla patienter som är kända för att ha tecken på akut eller kronisk hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV), eller sociala situationer med psykiatrisk sjukdom som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
17. Antikoagulationsbehandling (förutom lågdos heparin och/eller tvättas ut med heparin vid behov för att bibehålla en permanent intravenös anordning) eller trombocytdämpande behandling (förutom behandling med doser av acetylsalicylsyra under 325 mg per dag)
18. Historik med hemorragisk eller tromboembolisk händelse kliniskt signifikant under de senaste 6 månaderna
19. Känd ärftlig anlag för blödning eller trombos
20. Känd historia av tidigare klinisk diagnos av tuberkulos.
21. Historik av leptomeningeal karcinomatosis eller hjärnmetastaser.
22. Mottagande av levande försvagad vaccination inom 30 dagar efter mottagande av DURVALUMAB.
23. Kvinnliga försökspersoner som är gravida, ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod.
24. Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärdering av studiebehandling eller tolkning av patientsäkerhet eller studieresultat.
25. Symtomatiska eller okontrollerade hjärnmetastaser som kräver samtidig behandling, inklusive men inte begränsat till operation, strålning och/eller kortikosteroider.
26. Försökspersoner med okontrollerade anfall
27. Oförmåga att följa studien och uppföljningsprocedurerna (exempelvis tumörbiopsier och blodprovstagning).