Suspensão da exaustão de células T induzida por tratamento com anticorpo monoclonal crônico com DURVALUMAB em câncer de mama HER-2 negativo avançado

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito obtido do sujeito antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
2. Idade > 18 anos no momento da entrada no estudo.
3. Diagnóstico confirmado de câncer de mama HER-2 negativo avançado/metastático.
4. Pacientes que progridem em seu primeiro regime de bevacizumabe, sem limite de linhas anteriores de terapia hormonal, quimioterapia ou terapias direcionadas, desde que não tenham incluído bevacizumabe ou outros antiangiogênicos. Este primeiro regime de bevacizumabe pode ser em combinação com quimioterapia, terapia hormonal ou monoterapia em qualquer esquema e progressão da doença durante este tratamento. Pelo menos 6 semanas (duas doses) devem ter se passado com o tratamento com bevacizumabe, para considerar a progressão do bevacizumabe. Qualquer progressão da doença de acordo com os critérios RECIST 1.1 será considerada progressão durante a manutenção com bevacizumabe.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
6. Expectativa de vida > 24 semanas.

7. Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

   Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 por mm3). Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3). Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN). Isso não se aplica a indivíduos com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.

   AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5 x LSN.

   Creatinina sérica CL > 40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação do clearance de creatinina.

8. Indivíduos do sexo feminino devem ter potencial não reprodutivo (isto é, história de pós-menopausa: ≥ 60 anos e sem menstruação por ≥ 1 ano sem uma causa médica alternativa; ou história de histerectomia, ou história de laqueadura bilateral de trompas, ou história de ooforectomia bilateral ou deve ter um teste de gravidez sérico negativo no início do estudo.
9. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo ou em qualquer atividade de apoio. Inscrição prévia no presente estudo.
2. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 4 semanas.
3. Qualquer tratamento anterior com um inibidor de CTLA-4, inibidor de PD-1 ou PD-L1, incluindo DURVALUMAB.

4. História de outra malignidade primária, exceto por:

   Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥ 5 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência.

   Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença.

   Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença, por exemplo, câncer cervical in situ.

5. Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais, outro agente experimental) além de bevacizumabe 28 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo: 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo para indivíduos que receberam TKIs anteriores (por exemplo, erlotinibe, gefitinibe e crizotinibe) e dentro de 6 semanas para nitrosouréia ou mitomicina C). (Se não tiver ocorrido tempo de lavagem suficiente devido ao cronograma ou às propriedades PK de um agente, pode ser necessário um período de lavagem mais longo.)
6. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥ 470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a Correção de Fredericia.
7. Uso atual ou prévio de medicamento imunossupressor até 28 dias antes da primeira dose de DURVALUMAB, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou corticosteroide equivalente.
8. Qualquer toxicidade não resolvida (>CTCAE grau 2) de terapia anticancerígena anterior, incluindo proteinúria relacionada ao bevacizumabe. Indivíduos com toxicidade irreversível que não se espera que seja exacerbada pelo produto experimental podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva, neuropatia periférica).
9. Qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico de Grau ≥3 anterior durante o recebimento de qualquer agente de imunoterapia anterior ou qualquer EA não resolvido > Grau 1.
10. Doença autoimune ativa ou prévia documentada nos últimos 2 anos OBSERVAÇÃO: Indivíduos com vitiligo, doença de Graves ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) não são excluídos.
11. Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa).
12. História de imunodeficiência primária.
13. História do transplante alogênico de órgãos.
14. História de hipersensibilidade ao DURVALUMAB ou a qualquer excipiente.
15. História de hipersensibilidade ao agente combinado bevacizumabe
16. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica ativa ou gastrite, diátese hemorrágica ativa, incluindo qualquer indivíduo conhecido por ter evidência de doença aguda ou hepatite crônica B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou situações sociais de doença psiquiátrica que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito.
17. Terapia anticoagulante (exceto heparina em baixa dose e/ou lavagem com heparina conforme necessário para manter um dispositivo intravenoso permanente) ou terapia antiplaquetária (exceto para tratamento com doses de aspirina abaixo de 325 mg por dia)
18. História de evento hemorrágico ou tromboembólico clinicamente significativo nos últimos 6 meses
19. Predisposição hereditária conhecida para sangramento ou trombose
20. História conhecida de diagnóstico clínico prévio de tuberculose.
21. História de carcinomatose leptomeníngea ou metástase cerebral.
22. Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias após receber DURVALUMAB.
23. Indivíduos do sexo feminino que estejam grávidas, amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estejam empregando um método eficaz de controle de natalidade.
24. Qualquer condição que, na opinião do investigador, possa interferir na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo.
25. Metástases cerebrais sintomáticas ou não controladas que requerem tratamento concomitante, incluindo mas não limitado a cirurgia, radiação e/ou corticosteróides.
26. Indivíduos com convulsões descontroladas
27. Incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento (por exemplo, biópsias de tumor e coleta de sangue).