Ophævelse af kronisk monoklonalt antistofbehandling-induceret T-celleudmattelse med DURVALUMAB i avanceret HER-2 negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke indhentet fra forsøgspersonen før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
2. Alder > 18 år ved studieoptagelse.
3. Bekræftet diagnose af fremskreden/metastatisk HER-2 negativ brystkræft.
4. Patienter, der udvikler sig i deres første bevacizumab-kur uden begrænsning på tidligere linjer med hormonbehandling, kemoterapi eller målrettede behandlinger, så længe de ikke har inkluderet bevacizumab eller andre antiangiogener. Denne første bevacizumab-kur kan være i kombination med kemoterapi, hormonbehandling eller monoterapi i enhver ordning og sygdomsprogression under denne behandling. Der skal være gået mindst 6 uger (to doser) med bevacizumab-behandling for at overveje bevacizumab-progression. Enhver sygdomsprogression i henhold til RECIST 1.1-kriterier vil blive betragtet som progression under vedligeholdelse af bevacizumab.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
6. Forventet levetid på > 24 uger.

7. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 pr. mm3). Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L (>100.000 pr. mm3). Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN). Dette gælder ikke for personer med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.

   ASAT (SGOT) / ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre der er levermetastaser til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤ 5 x ULN.

   Serumkreatinin CL> 40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance.

8. Kvindelige forsøgspersoner skal enten være af ikke-reproduktionsdygtigt potentiale (dvs. postmenopausale efter historie: ≥ 60 år gamle og ingen menstruation i ≥ 1 år uden en alternativ medicinsk årsag; eller historie med hysterektomi eller historie med bilateral tubal ligering eller historie af bilateral ooforektomi eller skal have en negativ serumgraviditetstest ved studiestart.
9. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

1. Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen eller i enhver støtteaktivitet. Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse.
2. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 4 uger.
3. Enhver tidligere behandling med en CTLA-4-hæmmer, PD-1- eller PD-L1-hæmmer, inklusive DURVALUMAB.

4. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

   Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥ 5 år før den første dosis af forsøgslægemidlet og med lav potentiel risiko for tilbagefald.

   Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom.

   Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom, f.eks. livmoderhalskræft in situ.

5. Modtagelse af den sidste dosis anti-cancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, andet forsøgsmiddel) bortset fra bevacizumab 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet: 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet til forsøgspersoner, der har modtaget tidligere TKI'er (f.eks. erlotinib, gefitinib og crizotinib) og inden for 6 uger for nitrosourea eller mitomycin C). (Hvis der ikke er opstået tilstrækkelig udvaskningstid på grund af et middels tidsplan eller PK-egenskaber, kan en længere udvaskningsperiode være påkrævet.)
6. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥ 470 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) ved brug af Fredericias Korrektion.
7. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af DURVALUMAB, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid.
8. Enhver uafklaret toksicitet (>CTCAE grad 2) fra tidligere anti-cancerbehandling, inklusive proteinuri relateret til bevacizumab. Individer med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af forsøgsproduktet, kan inkluderes (f.eks. høretab, perifer neuropati).
9. Enhver tidligere immunrelateret uønsket hændelse af grad ≥3 under modtagelse af et tidligere immunterapimiddel eller enhver uafklaret AE > grad 1.
10. Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år BEMÆRK: Personer med vitiligo, Graves sygdom eller psoriasis, der ikke har behov for systemisk behandling (inden for de seneste 2 år), er ikke udelukket.
11. Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (eksempel Crohns sygdom, colitis ulcerosa).
12. Anamnese med primær immundefekt.
13. Historie om allogen organtransplantation.
14. Anamnese med overfølsomhed over for DURVALUMAB eller ethvert hjælpestof.
15. Anamnese med overfølsomhed over for kombinationsmidlet bevacizumab
16. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv mavesårsygdom eller gastritis, aktive blødende diateser inklusive ethvert individ, der vides at have tegn på akut eller kronisk hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV) eller psykiatrisk sygdom sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
17. Antikoagulationsbehandling (undtagen lavdosis heparin og/eller udvaskning med heparin efter behov for at opretholde en permanent intravenøs anordning) eller trombocythæmmende behandling (undtagen behandling med doser af aspirin under 325 mg pr. dag)
18. Anamnese med hæmoragisk eller tromboembolisk hændelse klinisk signifikant i de sidste 6 måneder
19. Kendt arvelig disposition for blødning eller trombose
20. Kendt historie med tidligere klinisk diagnose af tuberkulose.
21. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose eller hjernemetastase.
22. Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage efter modtagelse af DURVALUMAB.
23. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide, ammer eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke anvender en effektiv præventionsmetode.
24. Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater.
25. Symptomatiske eller ukontrollerede hjernemetastaser, der kræver samtidig behandling, inklusive, men ikke begrænset til, kirurgi, stråling og/eller kortikosteroider.
26. Personer med ukontrollerede anfald
27. Manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurerne (f.eks. tumorbiopsier og blodprøvetagning).