使用肉毒杆菌毒素治疗肌肉来源的颞肌筋膜疾病：一项前瞻性研究

简介 颞下颌关节紊乱 (TMD) 是一组涉及颞下颌关节 (TMJ)、咀嚼肌和相关结构的病症。 这种广泛的功能障碍综合症通常会影响面部和下颌，导致许多人出现慢性疼痛、耳痛、头痛、偏头痛、颈部疼痛和功能障碍 1,2,3,4,5,6。 TMD 的保守治疗类似于其他肌肉骨骼疾病。 药物治疗包括使用抗炎药、肌肉松弛剂或阿片类镇痛药 7、8、9、10。 物理治疗包括牙科夹板、定向物理疗法、湿热疗法、软食、按摩和针灸11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25。 在极端情况下，手术治疗包括关节穿刺术、关节镜检查和开放关节手术26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42 ,43,44。 一些患者可以通过结合使用前面提到的这些干预措施来缓解症状；然而，这些都没有被证明是持续有效的。 开放式关节手术是不可逆的，而抗炎药和麻醉剂可能分别对胃肠道和中枢神经系统产生不良副作用。 此外，许多患有严重慢性疼痛的患者即使使用最强的麻醉镇痛剂也不会感到缓解 45, 46。

TMD 具有复杂的病因，包括关节内部紊乱、关节痛和/或肌筋膜疼痛和肌肉过度活跃的成分 1,2,3,4。 一种仅针对肌肉方面具有高特异性和低副作用的治疗方法，其表现为触发点、咬紧牙关和磨牙症的体征和症状，可能会产生另一种具有巨大潜力的干预途径。 最近，肉毒杆菌毒素的使用已被证明是有效的，并且有可能成为治疗患有 TMD 和其他口面部疼痛病症的患者的药物 47,48,49,50,51,52,53,54,55。

肉毒杆菌毒素是源自肉毒杆菌的外毒素，肉毒杆菌是一种革兰氏阳性、厌氧、形成孢子的生物体。 有 8 种不同的亚型； A 型 (BTX-A) 已在最近的研究中用于治疗运动障碍，例如颈肌张力障碍或 TMD53,54,55 的过度活跃的肌肉成分。 肉毒毒素的具体作用方式是作用于外周突触。 在突触间隙中，肉毒杆菌毒素通过内吞作用进入突触前细胞。 它通过选择性蛋白水解突触相关蛋白 (SNAP)47,48,4,50,51,52,53,54,55 来阻断钙诱导的乙酰胆碱释放。 因此，抑制乙酰胆碱会抑制肌肉活动过度。

肉毒杆菌毒素有许多经美国食品和药物管理局批准的适应症，例如治疗颈肌张力障碍、美容用途（例如眉间纹）和广泛的非适应症用途，例如宫颈外痉挛、脑瘫、中风后痉挛、神经系统疾病、皮肤病和胃肠道疾病56。 许可药物或生物制品的标签外使用发生在范围广泛的产品中 57、58、59。

研究目的 我们旨在通过在触发点注射肉毒杆菌毒素来治疗肌肉来源的 TMD。

方法 我们的研究将选择性地招募在健康科学中心和曼尼托巴大学牙科学院的口腔颌面外科诊所就诊的患者，为期 2 年。 受试者将从转介到健康科学中心和牙科学院的人中招募。 该设计将是前瞻性研究，遵循视觉模拟量表上的疼痛和口面功能等主观结果以及最大切牙口张度、颞肌和咬肌触痛、肌电图测量的最大咬合力和由于肌肉废用性萎缩导致肌肉体积减少。 这些结果对患者的生活质量有明显的影响，并为分析和研究提供了主观和客观的衡量标准。

参加本研究的患者的纳入标准包括：参与者的咀嚼肌有触发点，包括但不限于：双侧或单侧咬肌和颞肌，其次，已尝试保守治疗至少 3 个月，并且已证明是难治性的对这些干预措施。 排除标准包括：不满足纳入标准的参与者，目前正在母乳喂养或怀孕，参与者的 TMD 并非起源于肌肉，无法说或理解英语，由于身体、认知或精神残疾而无法提供有意义的知情同意，先前已知的对肉毒杆菌毒素过敏，多发性硬化症，预先存在的神经肌肉疾病，兰伯特 - 伊顿综合征或慢性中枢介导的神经痛患者。

在入组前，将获得每位患者的知情同意书。 知情同意将包括全面的初步评估和面谈。 如果患者被评估为适合研究，患者将被告知研究的所有风险和潜在后果。 将提供有关收益、成本和所需时间的其他信息。 在知情同意期间，主要研究者和至少一名主管将出席并回答任何问题。 患者将有时间考虑他们的决定，并与家人和他们的家庭医生讨论。 可以进行未来的任命以获得同意，并将由主要调查员、主管和与研究无关的 OMFS 助理见证。

在初步评估中，将进行多次测量（见随附的临床评估表）。 此外，将为患者预约使用 EMG 记录其最大咬合力的预注射。

BTX-A 将按照制造商的指示重新配制。 每 100 U 小瓶 2.5 mL 稀释剂（0.9% 盐水）将用于在旋转时重构溶液。 这将创建浓度为 4 U/0.1 mL 的溶液。 患者将就座并完成所有常规的无菌和皮肤准备预防措施（即 酒精湿巾）注射将根据相应肌肉（颞肌和咬肌）的地形图进行单侧和/或双侧注射到最大压痛和疼痛区域。 将使用具有 30 号针头的一次性塑料胰岛素注射器将 30 U 肌内注射到每个咬肌中，均匀分配到 5 个部位，并将 20 U 注射到每个颞肌，均匀分配到 5 个部位。 注射将由主要研究人员和接受过肉毒杆菌毒素注射培训的主管完成。

患者将在注射后 1 周、1 个月、3 个月和 6 个月安排随访。 注射后第二天将进行额外的跟进电话。 主要研究者将使用临床评估表在每次跟进预约时进行测量，肌电图读数除外，该读数仅在初始评估和 3 个月跟进预约时进行。 这将提供总共 5 个评估（包括初始评估）。 在此期间，将要求患者停止除镇痛药外的任何 TMD 治疗。

主观疼痛评分将根据视觉模拟量表 (VAS) 进行评估，其中 0 表示没有疼痛，10 表示他们经历过的最严重的面部或下巴疼痛。 主观功能评估也将使用 VAS 进行评估，其中 0 表示没有限制，10 表示咀嚼、饮酒、锻炼、吃硬食物、吃软食物、微笑或大笑、清洁牙齿、打哈欠、吞咽和说话的严重限制。 客观地，运动范围将每次在相同的上下切牙之间使用博利量规进行评估。 客观评估双侧颞肌和咬肌的触诊压痛。 疼痛与压力的等级从 0 到 5，0 表示没有疼痛，5 表示极度虚弱的疼痛。 每个分数的相加将给出整体面部压痛的综合分数，最高分数为 24（2 个区域 X 6 个分数 X 双侧）。 所有评估每次都将由同一考官在一天的同一时间完成。 最后，将测量面部宽度。 将标记双侧低于每个耳小叶的点，以及将选择并记录 menton 上的点。 将测量左侧和右侧从一个小叶到 menton 的单侧距离，还将计算总距离以评估面部宽度。 这将用于确定因废用萎缩引起的外观变化 60。

副作用可能包括但不限于：动态运动期间的短暂面部不对称、吞咽困难、上睑下垂、注射部位红斑变色或水肿、皮疹和难以咀嚼坚硬食物 61。 将尽一切努力确保在适当的部位注射肉毒杆菌。 每次注射前抽吸将有助于防止任何血管内和全身影响，而正确的患者定位和正确的部位识别将有助于防止不必要的副作用，例如上睑下垂。 如果出现皮疹，Benadryl 将成为一线药物，然后立即在家中使用 Benadryl 几天疗程。 在出现紧急反应的情况下，将在诊所进行适当的管理，并在必要时转介至适当的服务机构。 由于通过胎盘，怀孕期间的使用也是禁忌的。 所有目前正在哺乳或怀孕的患者都将被排除在研究之外62。

该研究的资金将通过曼尼托巴大学和加拿大口腔颌面外科医师协会的研究资助申请提供。

预期结果 我们预计这些患者的激痛点会消失，相关肌肉会部分瘫痪和放松。 因此，我们预计 TMJ 负荷会减少，患者的整体功能会增加。 我们还预计，多动症引起的肌肉肥大体积会因废用性萎缩而减少，并对他们的美容形象产生积极影响。 总的来说，我们希望这些变化能够减少疼痛和头痛，从而改善参与者的饮食、营养、心理健康和生活质量。

我们预计这项研究将发表在国际口腔颌面外科杂志上，结果将在 2018 年的国际口腔颌面外科医师会议上公布。