Léčba temporo-myofasciální poruchy svalového původu pomocí botulotoxinu: prospektivní studie

Úvod Temporomandibulární poruchy (TMD) jsou skupinou stavů zahrnujících temporomandibulární kloub (TMJ), žvýkací svaly a související struktury. Tento široký komplex funkčních poruch často postihuje obličej a čelisti a způsobuje u mnoha lidí chronickou bolest, bolesti uší, hlavy, migrény, bolesti krku a dysfunkci 1,2,3,4,5,6. Konzervativní léčba TMD je podobná jako u jiných muskuloskeletálních onemocnění. Farmakologická léčba zahrnuje použití protizánětlivých léků, svalových relaxancií nebo opioidních analgetik7,8,9,10. Fyzikální ošetření zahrnuje zubní dlahy, řízenou fyzioterapii, terapii vlhkým teplem, měkkou stravu, masáže a akupunkturu11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25. Na extrémním konci spektra chirurgická léčba zahrnuje artrocentézu, artroskopii a výkony na otevřených kloubech26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42 ,43,44. Někteří pacienti mohou najít úlevu kombinací těchto dříve zmíněných intervencí; žádný z nich však nebyl prokázán jako trvale účinný. Zákroky s otevřenými klouby nejsou reverzibilní, zatímco protizánětlivé léky a narkotika mohou mít nežádoucí vedlejší účinky na gastrointestinální a centrální nervový systém. Navíc mnoho pacientů trpících silnou chronickou bolestí nepociťuje úlevu ani při použití nejsilnějších narkotických analgetik45,46.

TMD má komplexní etiologii sestávající ze složek z vnitřní poruchy kloubu, artralgie a/nebo složky myofasciální bolesti a svalové hyperaktivity1,2,3,4. Léčba, která má vysokou specificitu a nízké vedlejší účinky zaměřené pouze na svalovou stránku, která se projevuje známkami a symptomy spouštěcích bodů, sevřením a bruxismem, by mohla přinést další cestu intervence s významným potenciálem. V poslední době se použití botulotoxinu ukázalo jako účinné a má potenciál být takovým činidlem pro léčbu pacientů trpících TMD a jinými stavy orofaciální bolesti47,48,49,50,51,52,53,54,55.

Botulotoxiny jsou exotoxiny odvozené z Clostridium botulinum, grampozitivní, anaerobní, sporotvorný organismus. Existuje 8 různých podtypů; typ A (BTX-A) byl použit v nedávných studiích k léčbě motorických poruch, jako je cervikální dystonie nebo hyperaktivní svalová složka TMD53,54,55. Specifický způsob působení botulotoxinu je na periferní synapse. V synaptické štěrbině je botulotoxin přiveden do presynaptické buňky endocytózou. Působí tak, že blokuje vápníkem indukované uvolňování acetylcholinu selektivní proteolýzou synaptomálních proteinů (SNAP)47,48,4,50,51,52,53,54,55. Inhibice acytelcholinu tedy způsobuje inhibici svalové hyperaktivity.

Botulotoxin má řadu indikací schválených Food and Drug Administration, jako je terapeutická léčba cervikální dystonie, kosmetické použití, jako jsou glabelární linie a široké spektrum off-label použití, jako jsou extracervikální spasticity, dětská mozková obrna, spasticita po cévní mozkové příhodě, neurologické dermatologické a gastrointestinální poruchy56. Off-label použití licencovaného léku nebo biologického produktu se vyskytuje u široké škály produktů57,58,59.

Cíl studie Naším cílem je léčit TMD svalového původu pomocí injekcí botulotoxinu do spoušťových bodů.

Metoda Do naší studie budou zařazeni selektivní pacienti navštěvující kliniku orální a čelistní chirurgie ve Health Sciences Center a na University of Manitoba College of Dentistry po dobu 2 let. Subjekty budou rekrutovány z doporučení přicházejících do Health Sciences Center a College of Dentistry. Návrh bude prospektivní studie sledující subjektivní výsledky, jako je bolest a orofaciální funkce na vizuální analogové škále, stejně jako objektivní výsledky, jako je maximální interincizální otevření úst, citlivost na palpaci temporalis a žvýkacích svalů, maximální síla skusu měřená elektromyogramem a snížení svalového objemu v důsledku svalové atrofie. Tyto výsledky mají značný vliv na kvalitu života pacienta a poskytují subjektivní a objektivní měření pro analýzu a studium.

Kritéria pro zařazení pacientů do této studie zahrnují: účastníky se spouštěcími body v žvýkacích svalech, včetně, ale bez omezení na: žvýkacího svalu a temporalis buď bilaterální nebo unilaterální, a za druhé, vyzkoušeli konzervativní léčbu po dobu alespoň 3 měsíců a prokázali, že jsou refrakterní na tyto zásahy. Kritéria vyloučení zahrnují: účastníky, kteří nesplňují kritéria pro zařazení, v současné době jsou kojící nebo těhotné, účastníky, jejichž TMD není svalového původu, neschopnost mluvit nebo rozumět anglicky, neschopnost poskytnout smysluplný informovaný souhlas z důvodu fyzického, kognitivního nebo psychiatrického postižení , předchozí známá alergie na botulotoxin, roztroušená skleróza, preexistující neuromuskulární poruchy, Lambert-Eatonův syndrom nebo pacienti s chronickou centrálně zprostředkovanou neuralgickou bolestí.

Před zařazením bude od každého pacienta získán informovaný souhlas. Informovaný souhlas bude sestávat z důkladného úvodního vyhodnocení a rozhovoru. Pokud je pacient posouzen jako vhodný pro studii, bude informován o všech rizicích a potenciálních důsledcích studie. Budou poskytnuty další informace týkající se přínosů, nákladů a potřebného času. Během informovaného souhlasu bude přítomen hlavní řešitel a alespoň jeden vedoucí, aby zodpověděli případné dotazy. Pacientům bude poskytnut čas na rozmyšlenou a diskusi s rodinnými příslušníky a jejich rodinným lékařem. K získání souhlasu lze domluvit budoucí schůzku a bude svědkem hlavního zkoušejícího, supervizora a asistenta OMFS, který nemá žádnou souvislost se studií.

Při počátečním hodnocení bude provedeno více měření (viz přiložený formulář klinického hodnocení). Kromě toho bude u pacienta dohodnuta schůzka, aby byla před injekcí registrována maximální síla skusu pomocí EMG.

BTX-A bude rekonstituován podle pokynů výrobce. K rekonstituci roztoku za míchání se použije 2,5 ml ředidla (0,9% fyziologický roztok) na 100 U lahvičku. Vznikne tak roztok o koncentraci 4 U/0,1 ml. Pacienti budou usazeni a budou dokončena všechna obvyklá opatření týkající se sterility a přípravy kůže (tj. alkoholové ubrousky) Injekce budou podávány jednostranně a/nebo oboustranně v souladu s topografií odpovídajících svalů (temporalis a masseter) do oblastí maximální citlivosti a bolesti. Plastové jednorázové inzulínové stříkačky s jehlami o velikosti 30 se použijí k injekci 30 U intramuskulárně do každého žvýkacího svalu, rovnoměrně rozděleného do 5 míst a 20 U se vstříkne do každého temporalis, rovnoměrně rozděleného na 5 míst. Injekce bude provádět hlavní zkoušející a supervizoři, kteří budou vyškoleni v injekcích botulotoxinu.

Pacienti budou mít naplánované sledování 1 týden, 1 měsíc, 3 měsíce a 6 měsíců po injekci. Další následná kontrola bude provedena následující den po injekci. Formulář klinického hodnocení použije hlavní zkoušející k provedení měření při každé následné schůzce, s výjimkou měření EMG, která se provedou pouze při úvodním hodnocení a následné schůzce po 3 měsících. To poskytne celkem 5 hodnocení (včetně úvodního hodnocení). Během tohoto časového období budou pacienti požádáni, aby podle potřeby ukončili jakoukoli léčbu TMD kromě analgetik.

Subjektivní skóre bolesti bude hodnoceno na vizuální analogové stupnici (VAS), kde 0 je žádná bolest a 10 je nejhorší bolest obličeje nebo čelisti, jakou kdy zažili. Subjektivní funkční hodnocení bude také hodnoceno pomocí VAS, kde 0 znamená žádné omezení a 10 znamená vážné omezení se stupnicemi pro žvýkání, pití, cvičení, konzumaci tvrdého jídla, jedení měkkého jídla, úsměv nebo smích, čištění zubů, zívání, polykání a mluvení. Objektivně bude rozsah pohybu hodnocen pomocí Boleyova měřidla mezi stejným horním a dolním řezákem pokaždé. Palpační citlivost bude objektivně posouzena u bilaterálních temporalis a žvýkacích svalů. Bolest k tlaku bude hodnocena od 0 do 5, přičemž 0 znamená žádnou bolest a 5 představuje extrémní vysilující bolest. Sečtením každého skóre se získá složené skóre celkové citlivosti obličeje z maximálního skóre 24 (2 oblasti X 6 skóre X bilaterálně). Všechna hodnocení bude dokončena stejným zkoušejícím pokaždé ve stejnou denní dobu. Nakonec bude provedeno měření šířky obličeje. Bod pod každým ušním boltcem bilaterálně bude označen a také bude vybrán a zaznamenán bod na mentonu. Jednostranná vzdálenost od jednoho lalůčku k mentonu bude měřena pro levou a pravou stranu a bude také vypočtena celková vzdálenost pro posouzení šířky obličeje. To bude použito k určení kosmetické změny v důsledku atrofie z nepoužívání 60.

Nežádoucí účinky mohou mimo jiné zahrnovat: přechodnou asymetrii obličeje při dynamických pohybech, dysfagii, ptózu, erytematózní změnu barvy nebo edém v místě vpichu, vyrážku a potíže se žvýkáním tvrdé potravy 61. Učiní každý pokus zajistit injekci botulinu na příslušném místě. Aspirace před každou injekcí pomůže zabránit jakýmkoli intravaskulárním a systémovým účinkům, zatímco správné umístění pacienta a správná identifikace místa pomůže předejít nežádoucím vedlejším účinkům, jako je ptóza. Pokud se vyrážka vyvine, bude Benadryl lékem první volby, který se podá okamžitě, po kterém bude následovat několikadenní léčba Benadrylem doma. V případě naléhavé reakce by se na klinice provedla adekvátní léčba a v případě potřeby by byla odeslána vhodná služba. Vzhledem k průchodu přes placentu je použití v těhotenství také kontraindikováno. Všechny pacientky, které v současné době kojí nebo jsou těhotné, budou ze studie vyloučeny62.

Financování studie bude poskytnuto na základě žádosti o granty na výzkum prostřednictvím The University of Manitoba a Kanadské asociace orálních a maxilofaciálních chirurgů.

Očekávané výsledky Očekáváme, že spouštěcí body u těchto pacientů zmizí a související svaly částečně ochrnou a uvolní se. V důsledku toho očekáváme, že se sníží zátěž TMK a že se zvýší celková funkční schopnost pacienta. Očekáváme také, že objem svalové hypertrofie z hyperaktivity se sníží v důsledku atrofie z nepoužívání a pozitivně ovlivní jejich kosmetický obraz. Celkově doufáme, že tyto změny povedou ke snížení bolesti a bolestí hlavy, což následně zlepší stravu, výživu, psychickou pohodu a kvalitu života účastníků.

Očekáváme, že tato studie bude publikována v International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery a že výsledky budou prezentovány na mezinárodním setkání orálních a maxilofaciálních chirurgů v roce 2018.