托吡酯治疗Prader Willi综合征患者8周以上的疗效研究 (TOPRADER)

研究的科学背景和理由：

当考虑对行为或精神​​表现进行精神药物治疗时，患有罕见疾病的患者往往难以治疗。 严重缺乏治疗智力障碍患者行为障碍的明确数据或治疗指南。 普拉德威利综合症 (PWS) 是此类疾病的典型例子。 这是一种罕见病，出生时的患病率估计为 1:25,000。 PWS 是一种位于 15 号染色体 (15 q11-q13) 的遗传病。 印记使 15 q11-Q13 上的正常基因沉默，使它们失去功能，父系非印记基因被删除。 该区域的印记效应解释了为什么大约 60% 到 70% 的 PWS 患者有 15q11-q13 的父系缺失 (2)。 另有 25% 至 35% 的患者有两个母体 15 号染色体拷贝（单亲二体性）。 在极少数情况下，PWS 可能与易位、突变或其他异常有关。 Angelman 综合症主要与自闭症谱系障碍有关，涉及相同的遗传区域，通常与 UB3a 基因的母体等位基因突变或罕见缺失有关。 .

PWS 患者表现为新生儿低渗状态，伴有吸吮障碍和拒绝进食，在婴儿期或青春期发展为摄食过多和对食物的强迫症。 此外，患者具有明显的面部特征，如窄额头、杏仁眼和三角形嘴，以及身材矮小，与生长激素缺乏和手脚小有关。 青春期通常延迟或不完整，大多数受影响的人无法生育。 这种进食障碍比传统的进食障碍更类似于食物成瘾症。 PWS 导致严重肥胖，这是与生活质量和医学预后相关的主要问题。

PWS 患者的精神和认知症状严重，对社会和人际生活有重要影响。 PWS 患者通常有轻度至中度智力障碍 (ID)，伴有学习障碍和学业成绩差。 他们在数学、计算和抽象方面有特别的困难，这可能与诊断不足的神经视觉障碍有关。 语言障碍存在很大的个体异质性，主要是在形态句法能力方面。 行为障碍主要包括脾气暴躁、冲动、情绪倾向和攻击行为，以及自伤行为，例如强迫性地抠皮肤和粘膜（直肠抠），这可能导致严重的伤口和严重的感染。 具有二体性的患者作为一个群体比具有缺失的患者具有更严重的总体症状。

关于 PWS 和精神分裂症谱系障碍 (SSD) 之间的关系，5 项研究使用标准化的心理测量工具来评估精神病学诊断。 SSDs 主要但不完全与二体性相关，临床诊断可能很复杂。 考虑到二体性最多只占患者的 20%，SSD 影响不到 20% 的 PWS 患者，很可能约为 17% 或 15%。 PWS 行为治疗领域的研究很少，它们表明利培酮对二体性相关的精神病症状和 N-乙酰半胱氨酸对皮肤采摘可能有效。 此外，尽管存在许多研究局限性，但研究人员发现托吡酯对自伤和冲动/攻击性行为有良好的治疗效果。 迄今为止，只有一项针对托吡酯治疗 PWS 的研究（公开试验）。

我们的目的是评估托吡酯对 PWS 患者行为障碍的疗效和耐受性。

主要目标：

在 8 周的随访期间，评估托吡酯 200 mg/天对 Prader Willi 综合征患者的食欲过盛 (H)、自伤 (SI) 和易激惹-冲动行为的疗效和耐受性。

次要目标评估此特定人群对托吡酯 200 毫克/天的耐受性和副作用。

方法 ：

研究人员将对巴黎和图卢兹的门诊病人以及昂代耶的住院病人进行多中心双盲安慰剂对照随机试验。 纳入期为 3 年，以获得 125 名随机分配到两组（药物与安慰剂）的参与者总数。

当地伦理委员会确实批准了这项研究。 患者和/或其父母/看护人给予知情同意。

主要结果测量将是临床整体印象阈值将是在 8 周随访后在终点处获得至少 1 的 CGI 改善评分。

次要结果（心理量表和生物学测量）：

• 体重、自伤行为、C-SHARP 和 A-SHARP（自杀意念量表，根据年龄）、CONNERS 冲动、狄更斯（嗜食症）
• 副作用评估； PANNS（幻觉），艾森克焦虑症
• 和生物学评估包括脂质、肝酶、胰岛素、血清碳酸氢盐、瘦素、血氨、生长素释放肽和 HbA1c。

仪器和评估。 心理测量量表：冲动性和攻击性行为将通过异常行为检查表的烦躁分项进行评估 儿童敌意和攻击量表：16 岁以下青少年的反应/主动 (C-SHARP) 和成人敌意和攻击量表：成人的反应性/主动性 (A-SHARP)。 狄更斯问卷，特别针对 PWS 患者，将用于饮食行为。 自我伤害行为将通过自我攻击行为量表 (ECAA Yale-Paris) 进行评估，尤其是在有关此类行为的严重程度、持续时间和频率的子量表中。 临床总体印象将用于基线、2、4、6 和 8 周（终点）。

阳性症状评估量表、SAPS 和简明精神病学评定量表、BPRS、汉密尔顿焦虑量表、HAS 等哥伦比亚自杀评估分类算法 (C-CASA)。

躯体评估：血样与常规元素相关，包括全血细胞计数、肌酸酐、血清碳酸氢铵、ASAT/ALAT/γGT、血糖脂质谱和胰岛素、生长素释放肽、瘦素、TG 和 HbA1c。 体重和体型以计算身体质量指数。 基线（未治疗）、第 4 周和第 8 周时药物浓度的集中血液水平。

设计和时间表：

将根据包括血液样本在内的纳入/排除标准进行选择。 纳入和随机化处于基线状态，将进行所有评估。

访问安排在第 2、4、6 和 8 周（患者参与的终点和结束）。 所有量表都用于所有访问，并且在选择、纳入、第 4 周和第 8 周时制作生物样本。